专利名称：一种缬沙坦的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种抗高血压药物的制备方法，具体地说是一种缬沙坦的合成方法。
背景技术：
高血压病已成为危害人类健康的主要杀手，一旦患病将终身用药，因此治疗高血压的药物具有巨大的市场潜力和发展前景。以氯沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦为代表的抗高血压药物是AngII受体抑制剂，是当前使用最广泛，用量最大的抗高血压药物种类之一。缬沙坦是第二个用于临床的沙坦类药物，疗效肯定，安全性好，耐受性高。在主要的抗高血压药品中，缬沙坦也是销量增长最快的产品，市场前景广阔，极具开发价值。缬沙坦的化学名称是N-(l-氧戊基)-Ν44-[2-(1Η-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，CSA号137862-53-4，其结构式如下
H3C ^COOH
H3C Η N-CO^^^ H2O
N=N λ NH已报道的合成路线有1、早期文献报道以水杨酸为原料，通过形成唑杂环结构，经6步反应合成4'-甲基-2-氰基联苯，溴化得到4'-溴甲基-2-氰基联苯，于冰醋酸作用下将4'-溴甲基水解成羟甲基，-60°C低温下氧化成甲酰基，与L-缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合成亚胺，再经氰基硼氢化钠还原成N- [4- (2-氰基苯基)苄基]-L-缬氨酸苄酯，戊酰化得N- [4- (2-氰基苯基)苄基]-N-戊酰基-L缬氨酸苄酯，进而用三正丁基叠氮化锡与联苯上氰基制成四唑， 再由催化氢解得到缬沙坦。该合成路线共有14步，步骤冗长，操作复杂，而且最后二步收率较低(仅能达到 25 %左右)，污染严重，不适合工业化生产。2、美国专利US. Patent Application Publication No. 2006/0281801 中报道合成
路线是用4-溴甲基-2'-氰基联苯与缬氨酸甲酯的甲苯磺酸盐发生胺化反应，甲苯和水作为混合溶剂，四丁基溴化铵作用下，在50°C下，反应25h，生成N42'-氰基联苯-4-亚甲基)缬氨酸甲酯；对N-Q'-氰基联苯-4-亚甲基)缬氨酸甲酯用盐酸酸化得到其盐酸盐，再加入NaHCO3的甲苯溶液，转化为游离碱形式；将处理后的N42'-氰基联苯_4_亚甲基)缬氨酸甲酯与正戊酰氯发生酰化反应，甲苯作为溶剂，二异丙基乙胺的作用下，在20°C 下，反应30!^11，生成^0'-氰基联苯-4-亚甲基)-N-正戊酰基缬氨酸甲酯；再与三丁基叠氮化锡发生四氮唑反应，生成缬沙坦甲酯；最后脱保护基团制得缬沙坦。
该合成路线步骤短，产物收率较高，较适合于工业生产。但在合成N42'-氰基联苯-4-亚甲基)-N-正戊酰基缬氨酸甲酯的过程中，使用了高沸点的甲苯作为溶剂，需要在较高的温度下反应，导致产率降低，提纯过程更加麻烦；在合成缬沙坦甲酯的过程中使用了 二异丙基乙胺，会导致副产物的生成；同时采用三丁基叠氮化锡作为叠氮化试剂，产率较低，叠氮化反应产率为70 %左右，该方法总收率为47 %。
发明内容
本发明旨在提供一种缬沙坦的合成方法，本合成方法成本低廉，方法简单易于产业化，产品收率提高到90%以上，并且大大减少有机污染物的排放，降低了污染。本发明解决技术问题采用如下技术方案本发明缬沙坦的合成方法，是首先将4'-溴甲基-2-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐通过偶联反应生成中间体I N-Q'-氰基联苯-4-亚甲基)-L-缬氨酸甲酯或其盐酸盐，然后将中间体I与正戊酰氯进行酰化反应生成中间体IIN-Q'-氰基联苯-4-亚甲基)-N-正戊酰基-L-缬氨酸甲酯，最后将中间体II置于氯化锌和叠氮化钠的体系中发生叠氮化反应生成中间体III缬沙坦甲酯，将中间体III在碱性条件下进行水解即得目标产物。本发明缬沙坦的合成方法，包括偶联反应、酰化反应、叠氮化反应以及水解反应各单元过程，其特征在于所述偶联反应是以二氯乙烷为溶剂，以Cu盐和狗盐为催化剂，将4 ‘-溴甲基-2-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐混合，并在碱的作用下于30-35°C 搅拌反应20-24小时，分液萃取并干燥后得到中间体I N42'-氰基联苯-4-亚甲基)-L-缬氨酸甲酯或其盐酸盐；其中L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐和4'-溴甲基-2-氰基联苯的摩尔比为1 1-1 1.5;催化剂的添加量为L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐质量的 10-40 %，催化剂中铜盐为一价铜盐或二价铜盐，铁盐为二价铁盐或三价铁盐；铜盐和铁盐的摩尔比为1. 5 1-1 1 ；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾；碱与L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1 :1-3:1;所述酰化反应是以二氯乙烷为溶剂，三氯化铝为催化剂，将中间体I与正戊酰氯于0°C混合搅拌反应1. 5小时，分液萃取并旋蒸干燥后得到中间体II ；其中中间体I与正戊酰氯的摩尔比为1 1-1 1.5，三氯化铝的添加量为正戊酰氯质量的1-1. 3倍；所述叠氮化反应是以乙醇为溶剂，将中间体II、氯化锌和叠氮化钠混合，在相转移催化剂三乙胺盐酸盐存在下加热回流反应12-M小时，萃取并浓缩干燥后得到中间体 III ；叠氮化钠的添加量是中间体II质量的1. 1-1. 3倍量，叠氮化钠与氯化锌的摩尔比为 1:1-1: 1.3，相转移催化剂三乙胺的添加量为中间体II质量的5-15% ；所述水解反应是以1，4- 二氧杂环己烷作为溶剂，将中间体III置于氢氧化钠溶液中于0-5°C搅拌1-3小时；分液后水相用二异丙醚萃取并酸化至pH值2-3，再用乙酸乙酯分液萃取，保留有机相，减压浓缩结晶并干燥后即得目标产物；其中氢氧化钠与中间体III的摩尔比为2 1 5 1。
所述铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氰化亚铜、氯化铜、溴化铜或硝酸铜； 所述铁盐为氯化亚铁、硫化亚铁、氯化铁或四氧化三铁。其中L-缬氨酸甲酯可以以其盐酸盐的形式参与反应，从而得到的中间体I是 N-(2'-氰基联苯-4-亚甲基)-L-缬氨酸甲酯盐酸盐；当以N42'-氰基联苯-4-亚甲基)-L-缬氨酸甲酯盐酸盐作为中间体I参与酰化反应时同样会生成中间体IIN-Q'-氰基联苯-4-亚甲基)-N-正戊酰基-L-缬氨酸甲酯。本发明缬沙坦的合成路线如下
权利要求
1.一种缬沙坦的合成方法，其特征在于首先将4'-溴甲基-2-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐通过偶联反应生成中间体I N-Q'-氰基联苯-4-亚甲基)-L_缬氨酸甲酯或其盐酸盐，然后将中间体I与正戊酰氯进行酰化反应生成中间体 IIN-(2‘-氰基联苯-4-亚甲基)-N-正戊酰基-L-缬氨酸甲酯，最后将中间体II置于氯化锌和叠氮化钠的体系中发生叠氮化反应生成中间体III缬沙坦甲酯，将中间体III在碱性条件下进行水解即得目标产物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，包括偶联反应、酰化反应、叠氮化反应以及水解反应各单元过程，其特征在于所述偶联反应是以二氯乙烷为溶剂，以Cu盐和狗盐为催化剂，将4'-溴甲基-2-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐混合，并在碱的作用下于30-35°C搅拌反应 20-M小时，分液萃取并干燥后得到中间体I N42'-氰基联苯-4-亚甲基)-L-缬氨酸甲酯或其盐酸盐；其中L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐和4'-溴甲基-2-氰基联苯的摩尔比为 1:1-1: 1.5;催化剂的添加量为L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐质量的10-40%， 催化剂中铜盐为一价铜盐或二价铜盐，铁盐为二价铁盐或三价铁盐；铜盐和铁盐的摩尔比为 1. 5 1-1 1 ；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾；碱与 L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1 :1-3:1;所述酰化反应是以二氯乙烷为溶剂，三氯化铝为催化剂，将中间体I与正戊酰氯于0°C 混合搅拌反应1. 5小时，分液萃取并旋蒸干燥后得到中间体II ；其中中间体I与正戊酰氯的摩尔比为1 1-1 1.5，三氯化铝的添加量为正戊酰氯质量的1-1. 3倍；所述叠氮化反应是以乙醇为溶剂，将中间体II、氯化锌和叠氮化钠混合，在相转移催化剂三乙胺盐酸盐存在下加热回流反应12-M小时，萃取并浓缩干燥后得到中间体 III ；叠氮化钠的添加量是中间体II质量的1. 1-1. 3倍量，叠氮化钠与氯化锌的摩尔比为 1:1-1: 1.3，相转移催化剂三乙胺的添加量为中间体II质量的5-15% ；所述水解反应是以1，4_二氧杂环己烷作为溶剂，将中间体III置于氢氧化钠溶液中于 0_5°C搅拌1-3小时；分液后水相用二异丙醚萃取并酸化至pH值2-3，再用乙酸乙酯分液萃取，保留有机相，减压浓缩结晶并干燥后即得目标产物；其中氢氧化钠与中间体III的摩尔比为2 1 5 1。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氰化亚铜、氯化铜、溴化铜或硝酸铜；所述铁盐为氯化亚铁、硫化亚铁、氯化铁或四氧化三铁。
全文摘要
本发明公开了一种缬沙坦的合成方法，首先将4′-溴甲基-2-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐通过偶联反应生成中间体I N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-L-缬氨酸甲酯或其盐酸盐，然后将中间体I与正戊酰氯进行酰化反应生成中间体IIN-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-N-正戊酰基-L-缬氨酸甲酯，最后将中间体II置于氯化锌和叠氮化钠的体系中发生叠氮化反应生成中间体III缬沙坦甲酯，将中间体III在碱性条件下进行水解即得目标产物。本发明收率以缬沙坦甲酯为例达到75％以上，与其他现有总收率40％技术相比产品吨消耗原料大大减少。
文档编号C07D257/04GK102417486SQ20121000071
公开日2012年4月18日 申请日期2012年1月4日 优先权日2012年1月4日
发明者冯乙巳, 徐中秋, 章丰丰, 耿烨, 谢传奇 申请人:合肥工业大学