一种沙库比曲缬沙坦缓释剂及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种沙库比曲缬沙坦缓释剂，包括：沙库比曲缬沙坦共晶体10wt％～70wt％；亲水凝胶骨架材料10wt％～50wt％；稀释剂0～80wt％；润滑剂0.1wt％～10wt％；上述各组分总含量为100％。本发明制备的沙库比曲缬沙坦缓释片在体外模拟肠液的释放度研究中，沙库比曲至12小时释放约80％、缬沙坦至8小时释放约80％，两活性成分均缓慢释放，体外试验表现出缓释特征。
【专利说明】
一种沙库比曲缬沙坦缓释剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种沙库比曲缬沙坦缓释剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 沙库比曲结|沙坦共晶体(sacubitril/valsartan，曾用名LCZ696)由瑞士诺华制药 公司开发，2015年7月以商品名"Entresto"于美国上市，上市剂型为非防潮包衣的速释片 剂。
[0003] Entresto用于射血分数降低的心力衰竭(heart failure)患者，降低心血管死亡 和心衰住院风险。心力衰竭是一种危机生命的心脏疾病，患者心脏无法栗出足够的血液，因 而面临着高风险死亡、反复住院治疗及其他症状(如呼吸困难，疲劳，体液潴留），该病会严 重影响患者寿命及生活质量。据统计，在美国有近600万心衰患者，约一半伴有射血分数降 低，其中约有220万患者归类为NYHA分级Il-IVJntresto适用人群为心功能分级为II-IV (NYHA class II-IV)的中度至重度心衰患者，该药通常是与其他心衰药物联用，以取代血 管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其他血管紧张素受体阻断剂(ARBhEntresto是一种首创的 双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI )，具有独特的作用模式，能够增强心脏的保护 性神经内分泌系统(NP系统，钠尿肽系统），同时抑制有害系统(RAAS系统，肾素-血管紧张 素-醛固酮系统），被认为能够减少衰竭心脏的应变。LCZ696结合了诺华的高血压药物代文 (Diovan，通用名：valsartan，缴沙坦）和实验性药物AHU_377( sacubitri 1沙库比曲）。 AHU377是一种脑啡肽酶抑制剂，可阻断威胁负责降血压的2种多肽的作用机制，valsartan 是一种血管紧张素 II受体拮抗剂，可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水。Entresto的获批 是基于里程碑III期PARADIGM-HF研究的积极顶线数据，这是在心衰患者群体中开展的有史 以来规模最大的研究。数据显示，在多个关键终点，Entresto均显著优越于心衰标准治疗药 物ACE抑制剂依那普利(enalapril)，数据具有高度统计学显著差异和临床重要性。横跨各 治疗组，Entresto从治疗早期便表现出了可持续的治疗利益：（1)心血管疾病死亡风险降低 20% (p = 0.00004); (2)心脏衰竭住院率降低21 % (p = 0.00004); (3)全因死亡风险降低 16 % (p = 0.0005);总体而言，综合衡量心血管死亡或心脏衰竭住院主要终点，风险降低 20%(p = 0.0000002)。安全性方面，Entres to表现出了超越常规药物的更高安全性。
[0004] CN201310154064.2公开了 一种沙库比曲缬沙坦共晶体药物组合物及其制备方法， 其为非防潮包衣的速释片剂，使用每日两次的给药方式。速释片剂需每日两次或多次给药， 因此常会造成漏服现象，一些患者甚至还会擅自改变给药方案，从而达不到预期的治疗目 的；而且每日多次给药的给药方式容易产生较大的血药浓度峰谷波动现象，血药浓度峰值 时易产生不良反应甚至中毒，血药浓度波谷时很可能低于治疗浓度而不能发挥疗效。
【发明内容】
[0005]有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种沙库比曲缬沙坦缓释剂及其制 备方法，制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂中，两种组分均可缓慢释放。
[0006] 本发明提供了 一种沙库比曲缬沙坦缓释剂，包括： 沙库比曲缬沙坦共晶体 10wt%~70wt%; 亲水凝狡骨架材料 10wt%~50wt%;
[0007] 稀释剤 0-80wt%; 润滑対 0.1 wt%-l Owt%;
[0008] 上述各组分总含量为100%。
[0009] 优选的，所述亲水凝胶骨架材料为羟丙基甲基纤维素。
[0010] 优选的，所述羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲基纤维素 K15M或羟丙基甲基纤维素 KlOOMo
[0011] 优选的，所述沙库比曲缬沙坦共晶体含量为30wt%~65wt%。
[0012]优选的，所述亲水凝胶骨架材料含量为20wt%~40wt%。
[0013]优选的，所述稀释剂为乳糖、淀粉、糊精、磷酸钙、磷酸氢钙、微晶纤维素和聚乙二 醇中的任意一种或多种。
[0014]优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的任意一种或多种。
[0015] 优选的，所述沙库比曲缬沙坦缓释剂还包括包衣。
[0016] 本发明还提供了一种上述沙库比曲缬沙坦缓释剂的制备方法，包括：
[0017] 将沙库比曲缬沙坦共晶体、亲水凝胶骨架材料、稀释剂、第一润滑剂混合、干法制 粒，然后加入第二润滑剂混合、压片，得到所述沙库比曲缬沙坦缓释剂；
[0018] 所述沙库比曲缬沙坦共晶体，骨架材料，稀释剂，与第一润滑剂和第二润滑剂总量 的质量比为（10~70): (10~50):(0~80) :(0.1 ~10)。
[0019] 与现有技术相比，本发明提供了一种沙库比曲缬沙坦缓释剂，包括:沙库比曲缬沙 坦共晶体l〇wt%~70wt% ;亲水凝胶骨架材料10wt%~50wt% ;稀释剂0~80wt% ;润滑剂 0· lwt%~10wt% ;上述各组分总含量为100%。
[0020] 本发明制备的沙库比曲缬沙坦缓释片在体外模拟肠液的释放度研究中，沙库比曲 至12小时释放约80%、缬沙坦至8小时释放约80%，两活性成分均缓慢释放，体外试验表现 出缓释特征。
[0021] 动物体内药代动力学试验结果表明，本发明制备的沙库比曲缬沙坦缓释片中各活 性成分的Cmax均明显降低、T max均明显延长，缓释制剂在体内的药效时间显著延长，制剂缓释 特征明显。缓释制剂降低血药浓度峰谷波动，降低毒性和不良反应，维持恒定的治疗血药溶 度。药物通过扩散和/或凝胶骨架溶蚀方式释药，骨架最后可以完全溶解，药物全部释放，生 物利用度与速释片等效，降低给药次数为每日一次，方便用药，提高患者的顺应性。
【附图说明】
[0022] 图1是本发明实施例1制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂的释放曲线；
[0023] 图2是本发明实施例4制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂的释放曲线；
[0024] 图3是本发明比较例1制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂的释放曲线；
[0025] 图4是本发明比较例2制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂的释放曲线；
[0026] 图5是市售沙库比曲缬沙坦速释片的药时曲线；
[0027] 图6是本发明实施例1制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂的药时曲线；
[0028] 图7是本发明实施例4制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂的药时曲线；
[0029] 图8是本发明实施例制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂以及市售沙库比曲缬沙坦速释 片的血药峰浓度柱形图；
[0030] 图9是本发明实施例制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂以及市售沙库比曲缬沙坦速释 片的血药达峰时间柱形图。
【具体实施方式】
[0031 ]本发明提供了 一种沙库比曲缬沙坦缓释剂，包括： 沙库比曲缬沙坦共晶体 10wt%~70wt%； 亲水凝胶骨架材料 10wt%^50wt%；
[0032] 稀释剂 0~80wt%; 润滑剂 0.1 _wt%~1 Owt%;
[0033] 上述各组分总含量为100%。
[0034] 本发明制备的沙库比曲缬沙坦缓释片在体外模拟肠液的释放度研究中，沙库比曲 至12小时释放约80%、缬沙坦至8小时释放约80%，两活性成分均缓慢释放，体外试验表现 出缓释特征。
[0035] 动物体内药代动力学试验结果表明，本发明制备的沙库比曲缬沙坦缓释片中各活 性成分的Cmax均明显降低、T max均明显延长，缓释制剂在体内的药效时间显著延长，制剂缓释 特征明显。缓释制剂降低血药浓度峰谷波动，降低毒性和不良反应，维持恒定的治疗血药溶 度。药物通过扩散和/或凝胶骨架溶蚀方式释药，骨架最后可以完全溶解，药物全部释放，生 物利用度与速释片等效，降低给药次数为每日一次，方便用药，提高患者的顺应性。
[0036]本发明中，所述沙库比曲缬沙坦共晶体的含量优选为10wt%~70wt%，更优选为 30wt% ~65wt%。
[0037] 所述亲水凝胶骨架材料优选为羟丙基甲基纤维素，更优选为羟丙基甲基纤维素 K15M或羟丙基甲基纤维素 K100M。
[0038] 所述骨架材料的含量优选为10wt%~50wt%，更优选为20wt%~40wt%。在本发 明的某些具体实施例中，所述含量为29wt %或36wt %。
[0039] 所述稀释剂优选为乳糖、淀粉、糊精、磷酸钙、磷酸氢钙、微晶纤维素和聚乙二醇中 的任意一种或多种，更优选为乳糖。
[0040] 所述稀释剂的含量优选为0~80wt%，更优选为0~30wt%。
[0041] 所述润滑剂优选为硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的任意一种或多种，更优选为 硬脂酸镁和滑石粉。
[0042] 所述润滑剂的含量优选为0· lwt%~10wt%，更优选为3wt%~8wt%。
[0043] 优选的，所述沙库比曲缬沙坦缓释剂还包括包衣。
[0044] 所述包衣的材料优选为防潮型薄膜包衣预混剂。
[0045] 所述包衣的含量优选为片芯总量的3wt%~6wt%。
[0046] 最优选的，所述沙库比曲缬沙坦缓释剂中，骨架材料为羟丙基甲基纤维素 K15M或 K100M;稀释剂为乳糖;润滑剂为硬脂酸镁和滑石粉;包衣的材料为欧巴代AMB。此时，沙库比 曲缬沙坦缓释剂具有最优的缓释性能。
[0047] 本发明还提供了一种沙库比曲缬沙坦缓释剂的制备方法，包括：
[0048] 将沙库比曲缬沙坦共晶体、亲水凝胶骨架材料、稀释剂、第一润滑剂混合、干法制 粒，然后加入第二润滑剂混合、压片，得到所述沙库比曲缬沙坦缓释剂；
[0049] 所述沙库比曲缬沙坦共晶体，骨架材料，稀释剂，与第一润滑剂和第二润滑剂总量 的质量比为（10~70): (10~50):(0~80) :(0.1 ~10)。
[0050] 上述得到的为沙库比曲缬沙坦缓释剂片芯材料。
[0051]所述第一润滑剂和第二润滑剂为将润滑剂分批加入，本发明对其比例并无特殊限 定，可以根据实际情况添加。
[0052]当所述沙库比曲缬沙坦缓释剂具有包衣时，所述步骤还包括：
[0053]将包衣材料均匀分散于水中，配制成8%~20%的混悬液，得到包衣液；
[0054]将所述包衣液喷雾到上述沙库比曲缬沙坦缓释剂片芯材料表面，干燥，得到所述 沙库比曲缬沙坦缓释剂。
[0055] 为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的沙库比曲缬沙坦缓释剂 及其制备方法进行详细描述。
[0056] 实施例1~3
[0057]按照表1配比，制备沙库比曲缬沙坦缓释剂：
[0058] 表1实施例1~3原料配比
[0059] 1
[0061]其中，
[0062] 49/51mg/片：指所述沙库比曲缬沙坦缓释剂中，沙库比曲含量为49mg/片，缬沙坦 含量为51mg/片。其余以此类推。
[0063]制备方法：
[0064]将沙库比曲缬沙坦共晶体、羟丙甲纤维素 ΚΙ 5M、乳糖与滑石粉于三维运动混合机 内混合均匀，再加入硬脂酸镁混合，将得到的混合粉用干法制粒机用约30KN的压力辊压成 条，再经过制粒机粉碎制粒，得到内相颗粒;将内相颗粒与外加部分滑石粉、硬脂酸镁置于 三维运动混合机内混合均匀，然后使用高速旋转压片机将最终混合物压制成片。使用欧巴 代AMB型防潮包衣料进行包衣，得到防潮包衣缓释片。
[0065] 实施例4~6
[0066] 按照表2配比，制备沙库比曲缬沙坦缓释剂：
[0067] 表2实施例4~6原料配比
[0068]
[0069]制备方法：
[0070] 将沙库比曲缬沙坦共晶体、羟丙甲纤维素 K100M与滑石粉于三维运动混合机内混 合均匀，再加入硬脂酸镁混合，将得到的混合粉用干法制粒机用约30KN的压力辊压成条，再 经过制粒机粉碎制粒，得到内相颗粒;将内相颗粒与外加部分滑石粉、硬脂酸镁置于三维运 动混合机内混合均匀，然后使用高速旋转压片机将最终混合物压制成片。使用欧巴代AMB型 防潮包衣料进行包衣，得到防潮包衣缓释片。
[0071] 比较例1
[0072] 按照表3配比，制备沙库比曲缬沙坦缓释剂：
[0073] 表3比较例1原料配比
[0074]
[0075] 制备方法：
[0076] 将沙库比曲缬沙坦共晶体、乙基纤维素与滑石粉于三维运动混合机内混合均匀， 再加入硬脂酸镁混合，将得到的混合粉用干法制粒机用约30KN的压力辊压成条，再经过制 粒机粉碎制粒，得到内相颗粒;将内相颗粒与外加部分滑石粉、硬脂酸镁置于三维运动混合 机内混合均匀，然后使用高速旋转压片机将最终混合物压制成片。
[0077] 比较例2
[0078] 按照表4配比，制备沙库比曲缬沙坦缓释剂：
[0079] 表4比较例2原料配比
[0080]
[0081]
[0082] 市I」食力汰：
[0083] 将十八醇水浴熔融后趁热加入沙库比曲缬沙坦共晶体搅拌均匀，在不断搅拌下使 其缓缓冷却，然后过18目筛制粒，再与滑石粉、硬脂酸镁置于三维运动混合机内混合均匀， 然后使用高速旋转压片机将最终混合物压制成片。
[0084] 实施例7 [0085]体外释放度试验
[0086]对实施例1、实施例4、比较例1、比较例2制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂进行体外释 放度试验，结果见表5以及图1~图4,表5是本发明实施例7体外释放度试验结果汇总。
[0087] 图1是本发明实施例1制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂的释放曲线；
[0088] 图2是本发明实施例4制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂的释放曲线；
[0089] 图3是本发明比较例1制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂的释放曲线；
[0090] 图4是本发明比较例2制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂的释放曲线；
[0091 ]表5本发明实施例7体外释放度试验结果汇总
[0092]
[0093] 根据表5可以看出，本发明实施例1、实施例4制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂具有优 良的缓释特征，优于比较例1、比较例2制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂。
[0094] 实施例8
[0095] 防潮性能测试
[0096] 对实施例1、实施例4、以及市售沙库比曲缬沙坦速释片（简称原研片）的防潮性能 进行测试，结果见表6,表6是本发明实施例8防潮性能测试结果汇总。
[0097] 表6本发明实施例8防潮性能测试结果汇总
[0098]
[0099] 由表6可以看出，具备防潮包衣的实施例1、4制备的样品在高湿条件下吸湿增重明 显低于原研片，降低了产品的吸湿性，有效提高了其稳定性和使用有效期。
[0100] 实施例9
[0101] 体内释放试验
[0102] 为明确本发明制备的缓释片剂体内的药物释放是否有缓释效果，进行了动物体内 实验。具体的：使用6只beagle犬，每组2只狗，市售沙库比曲缬沙坦速释片组记为A组（1A、 2A)，实施例1制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂记为B组(3B、4B)、实施例4制备的沙库比曲缬沙 坦缓释剂记为C组(5C、6C)，分别测定单次口服给药沙库比曲缬沙坦速释片A组（原研片49/ 51mg规格，记为F〇)和缓释片B组(实施例1样品49/51mg规格，记为F〇、C组(实施例4样品49/ 51mg规格，记为F2)。
[0103] 参考原研片临床药动学试验，采用1片/只、经口灌服的给药方式，设计beagle犬非 临床药动学采血时间点为:在给药前〇h及给速释片后lh、1.5h、2h、4h、6h、8h、12h，给缓释制 剂后1 h、2h、4h、6h、8h、12h、14h，采前肢隐静脉部位血样，每个时间点取2mL全血。经相关处 理后测定缬沙坦及LBQ657(沙库比曲吸收后迅速代谢转化为其活性物质LBQ657)血浆药物 浓度，计算相应的药动学参数AUC〇-t、AUC〇-m、Tmax、Cmax。
[0104] 结果见表7~表11，以及图5~图9。
[0105] 图5是市售沙库比曲缬沙坦速释片的药时曲线；
[0106] 图6是本发明实施例1制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂的药时曲线；
[0107] 图7是本发明实施例4制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂的药时曲线；
[0108] 图8是本发明实施例制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂以及市售沙库比曲缬沙坦速释 片的血药峰浓度柱形图，其中A组为市售沙库比曲缬沙坦速释片，B组为实施例1制备的沙库 比曲缬沙坦缓释剂，C组为实施例4制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂；
[0109] 图9是本发明实施例制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂以及市售沙库比曲缬沙坦速释 片的血药达峰时间柱形图，其中A组为市售沙库比曲缬沙坦速释片，B组为实施例1制备的沙 库比曲缬沙坦缓释剂，C组为实施例4制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂；
[0110] 上述图5~图9中，LBQ657为沙库比曲吸收后迅速代谢转化而成的活性物质。
[0111] 表7为市售沙库比曲缬沙坦速释片血液浓度数据;表8是实施例1制备的沙库比曲 缬沙坦缓释片血液浓度数据;表9是实施例4制备的沙库比曲缬沙坦缓释片血液浓度数据； 表10是各组非房室模型药代动力学参数;表11是各组单位剂量的血药浓度时间曲线下面 积。
[0112] 表7市售沙库比曲缬沙坦速释片血液浓度数据
[0114] 衣8头她wu明食以，/平cl m 現样/1皿取?κ/?双做
[0113]
[0115]
[0116]表9实施例4制备的沙库比曲缬沙坦缓释片血液浓度数据
[0117]
[0118] 表10各组非房室模型药代动力学参数
[0119]
[0120] 表11各组单位剂量的血药浓度时间曲线下面积
[0121]
[0122]以上试验数据可看出，实验动物口服相同剂量条件下，F^Fd^AUC^-oo)与Fo(速释 制剂）的AUC(o-co)值相近，说明实施例1、4制备的沙库比曲缬沙坦缓释片体内生物利用度与 其原研速释制剂具有生物等效性。
[0123] 从各药代动力学参数一血药峰浓度(Cmax)可知，沙库比曲缬沙坦原研速释片缬沙 坦Cmax为386.50ng/L，LBQ657 (沙库比曲的体内转化物)Cmax为1159.49ng/L，缓释制剂?!缬沙 坦的(：麗为217 · 48ng/L，LBQ657的(：麗为610 · 90ng/L，缓释制剂F2缬沙坦的Cmax为226 · 78ng/ L，LBQ657的Cmax为637.15ng/L，缓释制剂FLF2的Cmax明显降低，血药浓度更加平稳持久，避免 了峰谷效应，具有缓释特征。
[0124] 从各药代动力学参数一达峰时间(Tmax)可知，Fo、Fi、F2中缬沙坦达峰时间分别约为 1.5111、4.4111、4.9211，1^0657达峰时间分别约为1.5011、4.4011、4.9911，可以看出实施例1、4所 得缓释制剂中的缬沙坦和LBQ657的T max均明显延长，说明实施例1、4制备的缓释制剂在体内 的药效时间显著延长，制剂缓释特征明显。
[0125] 由上述实施例及比较例可知，本发明采用羟丙基甲基纤维素作为缓释材料，制备 得到了沙库比曲缬沙坦缓释剂，两种药物均能缓慢释放，具备体内缓释特征。
[0126] 以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对 于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行 若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
【主权项】
1. 一种沙库比曲鄉沙坦缓释剂，包括： 沙库比曲纖沙坦共晶体 lOwtQ/o~70wt%; 亲求凝胶晋架材料 lOwt%~50wt%:; 稀释荆 0~80wt%; 闲滑剂 上述各组分总含量为100 %。2. 根据权利要求1所述的沙库比曲鄉沙坦缓释剂，其特征在于，所述亲水凝胶骨架材料 为径丙基甲基纤维素。3. 根据权利要求2所述的沙库比曲鄉沙坦缓释剂，其特征在于，所述径丙基甲基纤维素 为径丙基甲基纤维素 K15M或径丙基甲基纤维素 K100M。4. 根据权利要求1所述的沙库比曲鄉沙坦缓释剂，其特征在于，所述沙库比曲鄉沙坦共 晶体含量为30wt %~65wt %。5. 根据权利要求1所述的沙库比曲鄉沙坦缓释剂，其特征在于，所述亲水凝胶骨架材料 含量为20wt %~40wt %。6. 根据权利要求1所述的沙库比曲鄉沙坦缓释剂，其特征在于，所述稀释剂为乳糖、淀 粉、糊精、憐酸巧、憐酸氨巧、微晶纤维素和聚乙二醇中的任意一种或多种。7. 根据权利要求1所述的沙库比曲鄉沙坦缓释剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸 儀、滑石粉和二氧化娃中的任意一种或多种。8. 根据权利要求1所述的沙库比曲鄉沙坦缓释剂，其特征在于，还包括包衣。9. 一种权利要求1~8任一项所述的沙库比曲鄉沙坦缓释剂的制备方法，包括： 将沙库比曲鄉沙坦共晶体、亲水凝胶骨架材料、稀释剂、第一润滑剂混合、干法制粒，然 后加入第二润滑剂混合、压片，得到所述沙库比曲鄉沙坦缓释剂； 所述沙库比曲鄉沙坦共晶体，骨架材料，稀释剂，与第一润滑剂和第二润滑剂总量的质 量比为（10~70): (10~50):(0~80) :(0.1 ~10)。
【文档编号】A61K31/216GK105935358SQ201510958324
【公开日】2016年9月14日
【申请日】2015年12月18日
【发明人】陈海军, 彭佳乐, 贺耘
【申请人】重庆两江药物研发中心有限公司