专利名称：曲马多与昔布类的共晶体的制作方法
曲马多与昔布类的共晶体本发明涉及曲马多和NSAID(非甾体抗炎药)-如昔布类(COXibs)的共晶体 (co-crystals)、用于制备其的方法以及它们作为药物或在药物制剂中的应用，更特别是用于治疗疼痛的应用。疼痛是已经被功能上分类为感觉性、自发性、运动性、和感情性成分的复杂应答。 感觉性方面包括关于刺激位置和强度的信息，而适应性成分可能被认为是内源性疼痛调节的激活和计划用于逃避应答的活动。感情性成分似乎包括对疼痛不愉快和刺激威胁以及由疼痛刺激的记忆和环境触发的负面情绪的评估。总体上，疼痛病症可以被分成慢性和急性的。慢性疼痛包括神经性疼痛和慢性炎症性疼痛，例如关节炎，或未知来源的疼痛，如纤维肌痛。急性疼痛通常跟随非神经组织损害，例如来自外科手术或发炎的组织损伤，或偏头痛。已知有许多可用于治疗或处理疼痛的药物。阿片样物质频繁地用作疼痛中的镇痛剂。吗啡的衍生物被指定用于对人的急性疼痛的缓和治疗。通过它们对吗啡受体，优选 μ-受体的作用获得镇痛效果。在吗啡的这些衍生物之中，可以提到吗啡、可待因、哌替啶、 右旋丙氧15^美夕少11 (dextropropoxyphenemethadone) > Ienefopan 以及其它。曲马多(Tramadol)是在口服给予时已表现出很好的结果且广泛销售的吗啡衍生物之一，还可用作生理学可接受盐，特别是用作盐酸盐(chlorohydrate)。化学名称为 2_( 二甲基氨基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)环己醇的曲马多具有下列式
权利要求
1.一种共晶体，包含作为游离碱或者作为生理学可接受盐的曲马多以及至少一种昔布类。
2.根据权利要求1所述的共晶体，其中，所述昔布类以这样的方式选择，使得如果与单独的曲马多或者与曲马多和作为一种或多种活性剂的相应昔布类的混合物相比 增加所述共晶体的溶解度；和/或 增加所述共晶体的剂量反应；和/或 增加所述共晶体的效能；和/或 增加所述共晶体的溶出度；和/或 增加所述共晶体的生物利用度；和/或 增加所述共晶体的稳定性；和/或眷减少所述共晶体的吸湿度；和/或 减少所述共晶体的形式多样性；和/或 调整所述共晶体的形态。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的共晶体，其中，NSAID选自 -塞来昔布，-依托考昔， -芦米考昔， -帕瑞考昔， -罗非昔布， -伐地考昔，或 -西米考昔。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的共晶体，其中，所述曲马多是(-)_曲马多或 (+)_曲马多或者是(消旋)_曲马多或其盐。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的共晶体，其中，所述昔布类是塞来昔布或其盐。
6.根据权利要求5所述的共晶体，选自 包含作为游离碱或作为生理学可接受盐的(消旋)_曲马多和塞来昔布的共晶体； 包含作为游离碱或作为生理学可接受盐的(+)_曲马多和塞来昔布的共晶体； 包含作为游离碱或作为生理学可接受盐的(-)_曲马多和塞来昔布的共晶体；或优选地 包含(消旋)_曲马多· HCl和塞来昔布的共晶体。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的共晶体，包含(消旋)_曲马多.HCl和塞来昔布。
8.根据权利要求7所述的共晶体，其中，(消旋)_曲马多·HCl与塞来昔布之间的分子比率是1 1。
9.根据权利要求8所述的共晶体，包含以1 1的分子比率的(消旋)_曲马多· HCl 和塞来昔布，其特征在于，所述共晶体显示[2 θ ]在7. 1,9. 3、10. 2、10. 7、13. 6、13. 9、14. 1、 15. 5,16. 1,16. 2,16. 8,17. 5,18. 0,19. 0,19. 5,19. 9,20. 5,21. 2,21. 3,21. 4,21. 8,22. 1、 22. 6,22. 7,23. 6,24. 1,24. 4,25. 2,26. 1,26. 6,26. 8,27. 4,27. 9,28. 1,29. 1,29. 9,30. 1、 31. 1,31. 3,31. 7,32. 5,32. 8,34. 4,35. 0,35. 8、36. 2 和 37. 2[° ]下具有峰的粉末 X射线衍射图样，其中所述2 θ值利用铜辐射(CuKal1.54060A)获得。
10.根据权利要求8所述的共晶体，包含以1 1分子比率的(消旋)-曲马多·Ηα和塞来昔布，其特征在于，所述共晶体显示在3481. 6 (m) ,3133. 5 (m) ,2923. 0 (m) ,2667. 7 (m)、 1596. 0 (m) ,1472. 4 (m) ,1458. 0 (m) , 1335. 1 (m)、1288. 7 (m)、1271. 8(m)、1168. 7(s)、 1237. 3 (m)、1168. 7 (s)、1122. 6 (s)、1100. 9 (m)、1042. 2 (m)、976. 8(m)、844. 6(m) ,820. 1 (m)、 786. 5 (m) ,625. 9 (m) cnf1下具有吸收带的傅里叶变换红外线谱图。
11.根据权利要求8所述的共晶体，包含以1 1分子比率的(消旋)_曲马多· HCl 和塞来昔布，其特征在于，所述共晶体具有以下列尺度的正交晶胞a = 11.0323(7) A b = 18.1095(12) A C= 17.3206(12) Ao
12.根据权利要求8所述的共晶体，包含以1 1分子比率的(消旋)_曲马多· HCl 和塞来昔布，其特征在于，与熔点相对应的吸热顶峰在164°C下开始。
13.一种用于生产根据权利要求1所述的共晶体的方法，包括下述步骤(a)将所述昔布类溶解或混悬在溶剂中，可选地将溶液或分散体加热到高于环境温度且低于所述溶液或分散体的沸点的温度；(b)与步骤(a)—起、或在步骤(a)之后、或在步骤(a)之前，将作为游离碱或作为盐的曲马多溶解在溶剂中，可选地通过溶解已经与步骤(a)中的所述昔布类在一起的曲马多而与步骤(a)相组合；(c)可选地将(b)的溶液加入到(a)的溶液中并混合它们；(d)可选地将溶剂加入到(a)、(b)或(c)的溶液中并混合它们；(e)将步骤(a)、(b)、(c)或(d)的混合溶液/分散体冷却至环境温度或以下；(f)可选地使部分或所有的所述溶剂蒸发；以及(g)过滤出所得的共晶体。
14.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含在生理学可接受介质中的治疗有效量的根据权利要求1至12中任一项所述的共晶体。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的共晶体，用于治疗疼痛，优选急性痛、慢性痛、 神经性疼痛、伤害性疼痛、轻度和重度痛感减退、痛觉过敏、与中枢致敏相关的疼痛、异常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神经病变或糖尿病性周围神经病变和骨关节炎、纤维肌痛；风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肩凝症或坐骨神经痛。
全文摘要
本发明涉及曲马多和选自NSAID/昔布类的共晶形成体的共晶体、用于制备其的方法以及它们作为药物或在药物制剂中的应用，更特别是用于治疗疼痛中的应用。在优选的实施方式中，共晶体是(消旋)-曲马多·HCl-塞来昔布(1∶1)。
文档编号A61K31/415GK102573825SQ201080046382
公开日2012年7月11日 申请日期2010年4月19日 优先权日2009年10月16日
发明者卡洛斯·拉蒙·布拉塔萨拉曼, 尼古拉斯·特松 申请人:埃斯蒂文博士实验室股份有限公司