超临界反溶剂造粒技术制备扑热息痛与甜菜碱共晶的方法与流程

本发明属于医药化工领域，涉及解热镇痛药扑热息痛—甜菜碱共晶的制备方法。

背景技术：

扑热息痛，分子式为c8h9no2；甜菜碱，分子式为c5h11no2，可从天然植物的根、茎、叶及果实中提取，味甜，杀菌消炎，可药用；扑热息痛一甜菜碱共晶分子式为c13h20n2o4，化学结构如下所示。

扑热息痛(paracetamol，apap)又称对乙酰氨基酚或醋氨酚，是世界卫生组织推荐的首选解热镇痛药。因其口服吸收快，正常剂量下对肝脏无损害，不良反应相对较少，对胃肠道刺激小，对凝血机制无影响，是较安全有效的解热镇痛药。老年人和儿童宜服，被世界卫生组织推荐为小儿首选解热镇痛药，是抗感冒药物的组分中使用最多、最广泛的药物，因此对乙酰氨基酚制剂具有广阔的市场空间。

然而，由于其目前儿童用药剂型缺乏，制剂规格不完整等原因，在临床应用上受到很大限制。为了提高扑热息痛儿童服药依从性，减小胃肠道刺激，提高生物利用度，探究共晶微粒化，通过超临界反溶剂造粒技术制备出扑热息痛与甜菜碱共晶微粒，可以增强药物的稳定性及生物利用度，并得到粒径均一、可控的共晶。

药物共晶，指的是活性药物成分(activepharmaceuticalingredient，api)和共晶形成物(cocrystalformer，ccf)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，是一种崭新的药物固体形态，可以改善药物的理化性质，如稳定性、熔点、溶解性、引湿性、代谢稳定性、分散速率、溶出速率、药物缓释、机械性质和生物利用度等。共晶在药剂学中最大的应用价值就是可以在不改变药物共价结构的同时改变其理化性质。共晶是一种很有潜力的固体形态，对药物的处方前研究和剂型设计有深远影响。

中国发明专利cn102060755公开一种新型对乙酰氨基酚药物共晶及其制备方法；采用热熔剂蒸发法制备来扑热息痛共晶，制备出来的对乙酰氨基酚—4，4’一联吡啶共晶能够有效地修饰药物的活性成分，因而可以达到使药物更加稳定的效果；但是该方法制备的药物粒径大，溶剂残留量大，临床用药剂型受到了限制。

目前文献(maenoy,fukamit,kawahatam,etal.novelpharmaceuticalcocrystalconsistingofparacetamolandtrimethylglycine,anewpromisingcocrystalformer[j].internationaljournalofpharmaceutics,2014,473(1):179-186.)采用研磨法制备出扑热息痛与甜菜碱共晶和扑热息痛与柠檬酸共晶。结果发现两种共晶的可压性和溶解度类似且都优于扑热息痛原药。并用电子舌和雷达图对甜菜碱的掩味效果进行测试和表述，结果表明甜菜碱可以作为一种具有掩味作用的共晶物。但该文献制备的共晶粒径较大，且粒度分布不均，药物的吸收效果有待提高。

技术实现要素：

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种扑热息痛与甜菜碱共晶微粒的制备方法，以进一步提高扑热息痛的溶解性、生物利用度，满足其药用要求。该制备方法操作简便，重现性好，环境污染小，易于产业化。

本发明目的通过如下技术方案实现：

一种超临界反溶剂造粒技术制备扑热息痛与甜菜碱共晶的方法，其特征在于，将扑热息痛和甜菜碱按摩尔比为1:1或1:2配成混合溶液；以超临界二氧化碳为反溶剂，采用高压泵将反溶剂以恒定的流速连续引入沉降釜中，当沉降釜中的温度为35℃-50℃，压力为80bar-120bar时，用另一高压泵将混合溶液喷入沉降釜中，析出共晶药物微粒；所述有机溶剂为dcm、etoh和meoh中的一种或多种。

为进一步实现本发明目的，优选地，所述采用高压泵将反溶剂以恒定的流速连续引入沉降釜中时，超临界二氧化碳流速为20g/min-30g/min。

优选地，所述用另一高压泵将混合溶液喷入沉降釜中时，混合溶液喷入流速为0.5ml/min-1.6ml/min。

优选地，所述混合溶液中扑热息痛的浓度为10mg/ml-40mg/ml。

优选地，所述混合溶液中甜菜碱的浓度为10mg/ml-80mg/ml。

优选地，当有机溶剂为dcm、etoh和meoh两种或者三种时，有机溶剂中dcm和etoh的体积比为4:1-1:1；dcm和mth的体积比为4:1-1:4。

优选地，所述药物共晶微粒粒径为5-10μm。

本发明所述扑热息痛与甜菜碱共晶在x-射线粉末衍射下，在衍射角度2θ为17.05°士0.1°，23.03°士0.1°处有特征峰。

本发明的共晶结构的形成机理：

共晶主要是药物活性成分通过分子间作用力与配体之间相互作用的结果，可以认为是药物活性分子与配体分子在热力学平衡和动力学平衡的基础上，分子之间相互识别组装的结果。本发明采用超临界反溶剂造粒方法制备共晶微粒时，溶质、溶剂和反溶剂发挥协同作用且过程中涉及相平衡过程、质量传递和流体动力学。首先两种溶质存在共晶条件；其次两种药品在有机溶剂中的溶解性较低且不溶于超临界流体；以及工艺条件，如scf和溶液的配比，沉降釜中的温度和压力等综合因素可以促成共晶微粒的形成。

扑热息痛与甜菜碱氢键受体与给体相当，且都不溶于二氯甲烷和超临界co2及它们的共溶剂，但都溶于乙醇及二氯甲烷-乙醇的共溶剂。喷雾形成液滴后，由于超临界co2在有机溶剂中的快速扩散溶解，使得溶液对溶质的溶解度降低，溶质析出时，扑热息痛分子上的c＝o、n-h和甜菜碱中的o-h、c＝o形成分子间氢键，即c＝o…h-o和n-h…o＝c，氢键键能大多在25-40kj/mol之间，氢键的相互作用比分子间的作用力稍强，但是弱于共价键以及离子键，氢键不同于范德华力，它具有饱和性和方向性，因此形成共晶时，分子间氢键首先形成一维结构，进而形成二维与三维结构，扑热息痛与甜菜碱共晶微粒从而析出。在超临界状态下，溶液和超临界co2由于表面张力消失很快，在喷射流破碎前已经消失，没有液滴形成，可以看成单一相混合体系，沉淀形成机制可以看成气相成核与生长过程，得到扑热息痛与甜菜碱共晶微粒。

本发明所制得的扑热息痛与甜菜碱共晶微粒，由一个扑热息痛分子与一个甜菜碱分子组成共晶基本结构单元，扑热息痛分子上的c＝o、n-h和甜菜碱中的o-h、c＝o形成分子间氢键，即c＝o…h-o和n-h…o＝c；其晶体学参数为:正交晶系，pna21空间群，晶胞参数为:α＝90°，β＝90°，γ＝90°，晶胞体积z＝4。

相对于现有技术，本发明具有如下优点：

1、超临界反溶剂造粒技术利用药物扑热息痛在溶剂中的溶解度与甜菜碱的溶解度接近的特点，使两种药物同时析出成核而晶核不易生长，形成粒径较小的共晶微粒。用本发明的技术方案所得的共晶微粒的粒径均明显小于用传统方法制备的扑热息痛与甜菜碱共晶，原药粒径为111.74μm，共晶微粒粒径为5-10μm。

2、本发明制备方法相对于传统方法(研磨法)制备出的共晶由于粒径小，粒度分布均匀，所以可压性、抗压性，溶解度和溶出度更好。

3、本发明所用的超临界反溶剂造粒技术是药物扑热息痛和甜菜碱处于溶解状态，随着溶剂被超临界二氧化碳带走而快速析出成核的过程，是一种微观的、溶解后瞬间析出成核的过程，因而，微球的粒径均一。

4、本发明超临界反溶剂造粒技术没有用到任何添加剂，所用的溶剂也被超临界二氧化碳除去，因而，添加剂和溶剂残留非常少。

5、本发明得到的共晶能够有效地修饰药物的活性成分，与甜菜碱通过氢键形成共晶后，不会再受外界干扰形成其他键，因而可以达到使药物更加稳定的效果。

6、本发明超临界反溶剂造粒技术是一步操作，整个操作条件精确可控，重现性好。本发明的技术方案的制备方法操作简便，本发明的原料及所用试剂均市售可得，环境污染小，易于产业化生产。

附图说明

图1是本发明实施例1中扑热息痛、甜菜碱和共晶的pxrd谱图；

图2是本发明实施例中扑热息痛、甜菜碱和共晶的sem谱图；

图3是本发明实施例1中扑热息痛、甜菜碱和共晶的红外光谱图；

图4是本发明实施例1中扑热息痛、甜菜碱和共晶的dsc谱图。

图5为本发明实施例1中扑热息痛原药、扑热息痛与甜菜碱混合物和共晶物的溶出度曲线图；

图6为本发明实施例1中扑热息痛原药、扑热息痛与甜菜碱混合物和共晶物的抗压性能曲线图。

具体实施方式

为更好地理解本发明，下面结合附图和实施例对本发明作进一步的说明，但是本发明的实施方式不限如此。

实施例1

扑热息痛与甜菜碱共晶微粒制剂的制备：准确量取50mldcm和50mletoh配置成混合溶剂，准确称取500mg扑热息痛和500mg甜菜碱，并使其溶于混合溶剂，配置成混合溶液。打开钢瓶，用高压泵将反溶剂(冷冻和高压的二氧化碳溶液)注入沉降釜中，控制反溶剂的流速为30g/min。二氧化碳溶液变为气体，沉降釜中压力增大，等沉降釜中温度、压力达到设定值(设定沉降釜温度为40℃，压力为100bar)时，用另一个高压泵将混合溶剂以0.8ml/min的速率通入沉降釜，15min后，停止通入混合溶剂，以0.8ml/min的速率将混合溶液注入。进样完毕后，继续通入二氧化碳40min，停止二氧化碳泵，将沉降釜压力降为大气压后取出，在沉降釜底部即得扑热息痛与甜菜碱共晶微粒。

对实施例1得到的扑热息痛与甜菜碱共晶进行粉末x-射线衍射(pxrd)表征，辐射源为铜靶，得到的pxrd图如附图1所示。图中a和b分别代表扑热息痛原药和甜菜碱原药，c为两种原药物理混合，d为本发明制备的扑热息痛与甜菜碱共晶，d相对于a和b在衍射角2θ为17.50、23.03度处有新的特征峰，d与c又有明显不同，结果表明该微粒为共晶，而不是简单的物理混合。对实施例1得到的共晶进行扫描电子显微镜(sem)表征，得其形貌如附图2(d)所示。图2中(a)和(b)分别为原药扑热息痛和甜菜碱，(c)为用传统方法球磨法制备的共晶。附图2表明，共晶是粒径约5-10μm的棱块状。与原药相比，该共晶具有粒径小的特点，粒径约为研磨法(c)制备的共晶的1/2。这在临床应用的过程中更易提高其溶解度也更易被细胞吸收。

对实施例1得到的扑热息痛与甜菜碱共晶进行红外光谱分析，得到如附图3所示的红外吸收光谱，图中a和b分别代表扑热息痛原药和甜菜碱原药，c为两种原药物理混合，d为本发明制备的扑热息痛与甜菜碱共晶。apap图谱1647cm^–1为亚酰胺的振动吸收峰，1595、1506和1452cm^–1为芳香骨架振动吸收峰，804cm^–1为苯环l、4对位二取代的振动吸收峰；tmg图谱1400cm^–1左右是c‐n的伸缩振动峰。物理混合图谱和共晶图谱包括两种原料的峰且没有生成新的峰，说明两种原料药没有发生反应生成新的物质，而是由于氢键的作用形成了共晶。

对实施例1得到的扑热息痛与甜菜碱共晶进行dsc谱图分析，得到如附图3所示的dsc谱图。图中a和b分别代表扑热息痛原药和甜菜碱原药，c为两种原药物理混合，d为本发明制备的扑热息痛与甜菜碱共晶。在氮气氛围测试条件下，apap的熔融吸热峰在170.23℃，tmg的熔融吸热峰在320.74℃，物理混合的熔融吸热峰在144.84℃，而共晶的熔融吸热峰在174.53℃。从三者的谱图差异也可证明有新相的生成，并且制备得到的新共晶的熔点值小于tmg的熔点，略大于apap熔点值，处于两种原料药熔点之间。证明了扑热息痛与甜菜碱形成了共晶。

实施例2

扑热息痛与甜菜碱共晶微粒制剂的制备：准确量取80mldcm和20mlmth配置成混合溶剂，准确称取500mg扑热息痛和500mg甜菜碱，并使其溶于混合溶剂，配置成混合溶液。打开钢瓶，用高压泵将反溶剂(冷冻和高压的二氧化碳溶液)注入沉降釜中，控制反溶剂的流速为30g/min。二氧化碳溶液变为气体，沉降釜中压力增大，等沉降釜中温度、压力达到设定值(设定沉降釜温度为40℃，压力为100bar)时，用另一个高压泵将混合溶剂以0.8ml/min的速率通入沉降釜，15min后，停止通入混合溶剂，以0.8ml/min的速率将混合溶液注入。进样完毕后，继续通入二氧化碳40min，停止二氧化碳泵，将沉降釜压力降为大气压后取出，在沉降釜底部即得扑热息痛与甜菜碱共晶微粒。

对实施例2得到的扑热息痛与甜菜碱共晶进行扫描电子显微镜(sem)表征，得其形貌如附图2(e)所示。附图2(e)表明，与研磨法(c)制备的共晶相比，超临界反溶剂技术制备的共晶是粒径约为5μm，粒径约为研磨法(c)制备的共晶的1/4。

图1所示的pxrd谱图、图3所示的红外光谱图特征及图4所示的dsc谱图特征，说明本实施例所得固体产品为扑热息痛与甜菜碱共晶。

实施例3

扑热息痛与甜菜碱共晶微粒制剂的制备：准确量取80mldcm和20mlmth配置成混合溶剂，准确称取500mg扑热息痛和500mg甜菜碱，并使其溶于混合溶剂，配置成混合溶液。打开钢瓶，用高压泵将反溶剂(冷冻和高压的二氧化碳溶液)注入沉降釜中，控制反溶剂的流速为30g/min。二氧化碳溶液变为气体，沉降釜中压力增大，等沉降釜中温度、压力达到设定值(设定沉降釜温度为40℃，压力为100bar)时，用另一个高压泵将混合溶剂以0.8ml/min的速率通入沉降釜，15min后，停止通入混合溶剂，以1.1ml/min的速率将混合溶液注入。进样完毕后，继续通入二氧化碳40min，停止二氧化碳泵，将沉降釜压力降为大气压后取出，在沉降釜底部即得扑热息痛与甜菜碱共晶微粒。

对实施例3得到的扑热息痛与甜菜碱共晶进行扫描电子显微镜(sem)表征，得其形貌如附图2(f)所示。附图2(f)表明，与研磨法(c)制备的共晶相比，超临界反溶剂技术制备的共晶是棱柱状，晶习发生了改变。图1所示的pxrd谱图、图3所示的红外光谱图特征及图4所示的dsc谱图特征，说明本实施例所得固体产品为扑热息痛与甜菜碱共晶。

综上所述：本发明采用超临界反溶剂造粒技术制备扑热息痛与甜菜碱共晶。本发明所制备共晶粒径约为5-10um，大幅度减小了原药的粒径，与背景技术的文献(internationaljournalofpharmaceutics,2014,473(1):179-186)相比，为该文献制备的共晶粒径的1/2；体外溶解度为原药的1.41倍，为该文献的1.71倍；溶出度也得到了改善(如附图5所示)。需要强调的是，扑热息痛为解热镇痛类药物，需快速发挥药效缓解症状，本发明制备的共晶药物溶解度和溶出度的提高，非常有利于加快口服吸收速率；文献中研磨法制备的共晶体外溶解度和体外释放初始阶段均低于原药，是因为共晶中氢键的作用，而本发明制备的共晶体外溶解度和溶出度均优于原药，是由于粒径的大幅度减小；抗压性能相比于原药和研磨法得到了显著的改善，提升了将近7倍(如附图6所示)，解决了原药一直存在的不易成型，抗压性能弱，易分层散裂，需要添加许多赋型剂的缺点；而本发明制备的共晶不需赋型剂已能达到甚至超过市售的现有药品，同时还具有掩味的作用。本发明产物在不同的实验条件可以得到不同的晶习，因此更有望提高扑热息痛药物的药效，满足其药用要求。本发明制备方法简单、原料来源广泛，条件控制精准，可重复性度高，易于实现规模化，具有良好的实用价值。