包含呈共晶体形式的阿戈美拉汀的阿戈美拉汀制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明的目的是包含阿戈美拉汀与有机酸的共晶体的药物制剂和用于制备所述 制剂的制造方法。
【背景技术】
[0002] 阿戈美拉汀(N-[2_(7-甲氧基-1-萘基）乙基]乙酰胺）、其制备和其在治疗应激、睡 眠障碍、焦虑症、季节性抑郁症、因"时差"引起的失眠和疲意、精神分裂症、惊恐发作、忧郁 症、食欲调节、失眠等中的制药用途首次描述于优先权专利申请FR2658818中。提出有效剂 量可根据患者的年龄和体重、给药途径或所治疗适应症在24小时中在O.lmg到lg范围内变 化。公开了由50mg阿戈美拉汀衍生物(N-[2-(7-甲氧基-1-萘基）乙基]丁酰胺）、小麦淀粉、 玉米淀粉、乳糖、硬脂酸镁、二氧化硅和羟丙基纤维素组成的片剂。
[0003] 目前，阿戈美拉汀由Les Laboratoires Servier公司以商标名Valdoxan?注册 和出售，其适用于治疗成人严重抑郁发作。阿戈美拉汀的推荐剂量是25mg每天口服一次，如 果症状未得到改善，那么剂量可增加到50mg每天一次，即两个25mg片剂。Valdoxan?片剂 是膜包衣片剂，且片剂核心由阿戈美拉汀、乳糖单水合物、玉米淀粉、聚维酮、羧甲基淀粉 纳、硬脂酸、硬脂酸镁和无水胶态二氧化硅组成，所述核心由羟丙甲纤维素、甘油、聚乙二 醇、硬脂酸镁和着色剂(黄色氧化铁、氧化钛和黑墨水)组成的包衣包裹。制造方法是湿式制 粒且阿戈美拉汀以多晶形式II存在于Valdoxan?中。
[0004] 阿戈美拉汀在获得旨在治疗广泛性焦虑症的药剂中的用途公开于W02007116136 同族专利(Les Laboratoires Servier)中。有用剂量被描述为在lmg与50mg阿戈美拉汀/天 之间变化。公开了一种药物组合物，由25mg阿戈美拉汀、乳糖单水合物、硬脂酸镁、聚维酮、 无水胶态二氧化硅、羟乙酸纤维素钠和硬脂酸组成。使用25mg阿戈美拉汀/天进行临床研 究，且在治疗两周后在低反应的情况下将剂量增加到50mg阿戈美拉汀/天。
[0005] 与上文所提到的W02007116136(Les Laboratoires Servier)类似，在关于抑郁患 者的睡眠障碍的治疗的临床研究中使用相同的药物制剂和相同的剂量(分别为25mg，50mg/ 天）（W02007028905，Les Laboratoires Servier)。另外，提出相同的药物制剂和25mg/天 (可能增加到50mg/天）的剂量用于治疗脑室周围白质软化病（W02008071869，Les Laboratoires Servier)及用于治疗史密斯-马吉利综合征（Smith-Magenis syndrome) (W02008071870,Les Laboratoires Servier)〇
[0006] 不同类型的口服剂型描述于现有技术文献中。其中提到阿戈美拉汀作为一种可能 的活性成分的一般控制释放药物组合物描述于EP1064935(Les Laboratoires Servier) 中。阿戈美拉汀的固体口腔可分散药物组合物描述于W003061644和W02007068829(Les Laboratoires Servier)中。阿戈美拉汀、甘露醇、二氧化娃和预胶凝淀粉的胶囊组合物公 开于CN101991559(天津市汉康医药生物技术有限公司）中。
[0007] 通过湿式制粒制备固体药物制剂的方法描述于W02011079608(上海中西制药有限 公司）中。将阿戈美拉汀(25mg)溶解于含有酸化剂的酸溶液（乙醇和盐酸）中，与碱化剂(氢 氧化钠)和药学上可接受的赋形剂(聚维酮)均匀混合。将此制粒液体用于流体喷雾制粒机 中进行乳糖和淀粉制粒。在湿式制粒后混合羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，且将混合物压缩成 片剂核心，然后进行膜包衣。
[0008] 描述了阿戈美拉汀的许多多晶形式，例如形式II(W005077887同族专利，Les Laboratoires Servier)、形式III(W02007015003同族专利，Les Laboratoires Servier)、 形式IV(W02007015002同族专利，Les Laboratoires Servier)、形式V(W02007015004同族 专利，Les Laboratoires Servier)、形式VI(TO2009095555同族专利，Les Laboratoires Servier)〇
[0009] 如上文所述，多晶形式11公开于专利申请W005077887 (Les Laboratoires Servier)中。在此专利申请中描述了包含25mg多晶形式II阿戈美拉汀且进一步由填充剂 (乳糖单水合物、麦芽糊精）、润滑剂(硬脂酸镁和硬脂酸）、粘合剂(预胶凝淀粉或聚维酮）、 崩解剂(淀粉或羟乙酸纤维素钠)和助流剂(无水胶态二氧化硅)组成的制剂。多晶形式II后 来在关于阿戈美拉汀的新医学用途的所有专利申请中被公开为优选形式(W02007116136、 W02007028905、W02008071869和W02008071870，其皆来自 Les Laboratoires Servier) 〇
[0010] 除阿戈美拉汀的多晶形式之外，阿戈美拉汀的共晶体也公开于现有技术文献中。 术语"共晶体(cocrystal)"或"共晶体(co-crystal)"被理解为含有呈所定义化学计量比的 活性药物成分的分子以及另一种分子的二元分子晶体，其中这两种组分呈其中性状态。术 语"共晶体(cocrystal)"和"共晶体(co-crystal)"通常被理解为指所述系统的同义术语。 共晶体中的第二组分(不是活性药物成分的组分)通常被称为"共晶体形成剂"。通常，药学 上可接受的共晶体形成剂包括被视为作为药用盐的抗衡离子可接受的或已知为药物赋形 剂的任何分子。药物共晶体的公认定义是含有呈所定义化学计量比的在环境温度和压力下 为固体的活性药物分子和共晶体形成剂的结晶系统，但共晶体并不限于仅含有两种组分。 共晶体的组分通过氢键合和其它非共价和非离子型相互作用连接（Aakeroy和Salmon， CrystEngC 〇mm，2005,439-448)。此定义区分开共晶体与结晶溶剂合物，在结晶溶剂合物中， 在环境温度和压力下一种组分为液体。
[0011] 阿戈美拉汀的共晶体公开于专利申请W02012146371(Zentiva)和W02012168665 (Les Laboratoires Servier)中。
[0012] 早期专利申请W02012146371(Zentiva)公开阿戈美拉汀与在其分子中具有至少两 个羧基或至少一个磺酸基的共晶体形成剂的共晶体和制备这些共晶体的方法，所述共晶体 可用于制备用来治疗抑郁症或严重抑郁症的药物制剂。这些共晶体可以可重现地制备且具 有使其适用于制备可符合管控药物制剂品质的有效法规的药物制剂的生物利用度、稳定 性、吸湿性和机械特性。与柠檬酸、马来酸或苯磺酸的共晶体和其制备方法详细说明于实施 例中。
[0013] 后期专利申请W02012168665(Les Laboratoires Servier)公开阿戈美拉汀与有 机酸(例如与对羟基苯甲酸、柠檬酸、草酸、没食子酸、马来酸、丙二酸、戊二酸、羟乙酸和酮 戊二酸）的共晶体和其制备。报道所述共晶体有利地用于药物制剂，因为与市售产品 Valdoxand)相比，其可改变(促进或降低)阿戈美拉汀的溶解速率。该专利申请的共晶体可 用于制备用于口服、胃肠外或经鼻给药的药物制剂，例如不同类型的片剂、颗粒、胶囊、锭 剂、栓剂、乳膏、软膏剂、皮肤凝胶剂、注射剂等。根据该专利申请的公开内容，剂量可从 O.lmg到lg阿戈美拉汀/天变化，以一次或者多次给药。公开了由阿戈美拉汀与对羟基苯甲 酸的共晶体(对应于25mg阿戈美拉汀）、乳糖单水合物、硬脂酸镁、玉米淀粉、麦芽糊精、无水 胶态二氧化硅和预胶凝玉米淀粉组成的立即释放片剂。还公开了由阿戈美拉汀与酮戊二酸 的共晶体(对应于25mg阿戈美拉汀）、乳糖单水合物、硬脂酸镁、聚维酮、无水胶态二氧化硅 和羟丙甲纤维素组成的延迟释放片剂。
【发明内容】
[0014] 使用呈共晶体形式的阿戈美拉汀可改善阿戈美拉汀的生物利用度。然而，阿戈美 拉汀与有机酸的共晶体被证明展现使包含阿戈美拉汀与有机酸的共晶体的药物制剂的制 造方法成为挑战的不期望技术特性。必须特别注意包含阿戈美拉汀共晶体的团块粘附和所 述团块的较差流动特性问题。
[0015] 在解决这些问题时，以下参数被证明对本发明的效果是重要的：
[0016] 从所述方法以及所述制剂排除液体
[0017] 使用呈其与助流剂的预掺合物形式的阿戈美拉汀共晶体
[0018] 足够浓度水平的助流剂
[0019] 在解决这些问题时，以下参数被证明对本发明的效果是不重要的：
[0020] 阿戈美拉汀共晶体的粒度
[0021] 所用干式方法的类型
[0022] 对于片剂而言的压缩力
[0023] 因此，本发明的目的是阿戈美拉汀的口服用药物制剂，其包含
[0024] -呈阿戈美拉汀与有机酸的共晶体形式的阿戈美拉汀，和 [0025]-药学上可接受的赋形剂
[0026] 其特征在于
[0027] -阿戈美拉汀共晶体是以阿戈美拉汀共晶体与助流剂的预掺合物形式使用的，
[0028] -在预掺合物中阿戈美拉汀共晶体与助流剂的比率低于或等于30:1，且
[0029] -所用药学上可接受的赋形剂中的游离水含量低于或等于7%w/w。
[0030] 本发明的另一方面是制备包含阿戈美拉汀的口服用药物制剂的制造方法，其特征 在于所述制造方法是干式方法且其包括呈阿戈美拉汀与有机酸的共晶体形式的阿戈美拉 汀和至少一种助流剂的预掺合步骤，其中在预掺合物中阿戈美拉汀共晶体与助流剂的比率 低于或等于30:1。
【附图说明】
[0031] 图1:在pH 2.0下两批本发明制剂的溶解曲线（线条1和线条3)和两批市售 Valdoxan?制剂的溶解曲线(线条2和线条4)。
[0032]图2:在pH 4.5下两批本发明制剂的溶解曲线（线条1和线条4)和两批市售 Va_ld0xan?.制剂的溶解曲线(线条2和线条3)。
[0033]图3:在pH 6.8下两批本发明制剂的溶解曲线（线条1和线条3)和两批市售 Valdoxan?制剂的溶解曲线(线条2和线条4)。
[0034]图4:粒度对阿戈美拉汀的溶解曲线的影响
[0035](线条 1-D90 = 13