专利名称：阿戈美拉汀中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备阿戈美拉汀的一种中间体(7-甲氧基-l-萘基)乙酸酯类化合 物的制备方法。
阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名为N-[2 -(7 -甲氧基-1 -萘基)乙基]乙酰胺, 商品名Valdoxan，其结构式如下
阿戈美拉汀具有双重作用，不仅是褪黑激素能系统受体的激动剂，还有拮抗 5HT2C受体的作用，其性质使其在中枢神经系统具备活性，尤其在严重抑郁症、 季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠 和疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中具有活性。它是第一个褪黑激素类抗抑郁药， 能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和保持性功能。
式(V)所示化合物为合成阿戈美拉汀的重要中间体。在欧洲专利说明书 EP0447285中报道了一种阿戈美拉汀的制备方法以7-甲氧基四氢萘酮(III)与 溴乙酸乙酯经Reformatsky反应、硫脱氢芳构化制得(7-甲氧基-l-萘基)乙酸乙 酯(V)，之后再经水解、酰氯化、氨化、脱水消除、还原制得化合物(I )，最 后乙酰化制得阿戈美拉汀(11)。如下式所示
背景技术：
文献中式(V)的合成方法，如下式:
第一步的縮合反应在转化为工业规模时，发现难以实施。第一步包括7-甲氧 基四氢萘酮(III)与溴乙酸乙酯经Reformatsky反应产生(7-甲氧基-3， 4-二氢-1-(2H)-萘撑基)乙酸乙酯。此縮合反应得到了异构体混合物，其中外型(exo) 占大部分，而内型(endo)占小部分，得到的混合物随后需要剧烈的芳构化条件， 并导致反应收率低下，重现性差。(7-甲氧基-3， 4-二氢-1- (2H)-萘撑基)乙酸 乙酯芳构化的后续步骤常常是不完全的，并且在皂化后得到混合物，难以纯化得到纯的产品(v)，不适合工业化生产。
同时该步骤需要用苯做溶剂，不符合环保要求。 考虑到阿戈美拉汀的药用价值及良好的市场前景，能够以一种有效的、相对
环保且可工业化生产的方法合成阿戈美拉汀的重要中间体(7-甲氧基-l-萘基)乙 酸酯类化合物化合物(A)是很重要的。
发明内容
本发明的目的就是提供一种制备阿戈美拉汀的重要中间体(7-甲氧基-l-萘 基)乙酸酯(结构式如下式A的化合物)的制备方法，该方法反应路线短，收 率高，且反应条件温和，不会涉及到毒性很大的试剂和溶剂等。
阿戈美拉汀的中间体(7-甲氧基-l-萘基)乙酸酯的制备方法，该方法是将式 B化合物氧化
其中R为羧基保护基。
上述的羧基保护基R优选苄基、对硝基苄基(PNB)、叔丁基、甲基或乙基， 最优选的是甲基或乙基。
所用的氧化剂为二氯二氰基苯醌(DDQ)，氧化剂的使用量较佳的为化合物B 摩尔量的1 3倍，更佳的为1~1.3倍。反应所使用的有机溶剂没有特别限制，只 要能够溶解反应原料即可，如常用的二氧六环、四氢呋喃、乙腈、冰醋酸等都是 可行的，优选四氢呋喃和冰醋酸的混合溶剂、乙腈和冰醋酸的混合溶剂以及冰醋 酸。有机溶剂的用量一般在10 50ml/g化合物B。反应温度较佳的为30 15(TC，更佳的为50 10(TC。反应时间以检测反应物消耗完为止， 一般为30分钟 12小 时。反应结束后，可按本领域常规方法进行后处理。该步反应收率较高， 一般稳 定在90%左右；所得产品纯度也较高，适合应用于工业化生产。
本发明的有益效果本发明的方法操作简单，使用(1-羟基-7-甲氧基-1，2,3,4-四氢萘-l-基)乙酸酯一步反应即可制得阿戈美拉汀中间体(7-甲氧基-l-萘基)乙 酸酯，具有高选择性，所得产品收率高， 一般收率稳定在90%左右，纯度也较高。 所用的反应试剂低廉，没有加入高毒性试剂或溶剂，符合环保要求，总之非常适 于于工业化生产应用。
具体实施方式
实施例1:
<formula>formula see original document page 6</formula>
将化合物Bt(50g)， 二氯二氰基苯醌(DDQ) U05g)溶于冰醋酸(200ml) 中，8(TC下加热反应。当全部起始底物消失后，冷却至室温，然后过滤。蒸发除 去醋酸得到目标产物。产率89%。
实施例2:
<formula>formula see original document page 6</formula>
将化合物B2(50g)， DDQ (105g)溶于冰醋酸(200ml)中，升温至80。C反 应。当全部起始底物消失后，冷却至室温，然后过滤。减压浓縮，除去醋酸得目标产物。产率88%< 实施例3:<formula>formula see original document page 7</formula>将化合物B3(5g)， DDQ (10.5g)溶于冰醋酸(20ml)中，升温至8(TC反应。 当全部起始底物消失后，冷却至室温，然后过滤。减压浓縮，除去醋酸得到目标 产物。产率84°/。。
实施例4<formula>formula see original document page 7</formula>
将化合物B3(5g)， DDQ (10.5g)溶于冰醋酸(20ml)中，升温至80。C反应。 当全部起始底物消失后，冷却至室温，然后过滤。减压浓縮，除去醋酸得到目标 产物。产率87%。
权利要求
1.(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯的制备方法，该方法是将式B化合物氧化其中R为羧基保护基。
2. 如权利要求1所述的(7-甲氧基-l-萘基)乙酸酯的制备方法，其特征在于R为苄基、对硝基苄基、叔丁基、甲基或乙基。
3. 如权利要求2所述的(7-甲氧基-l-萘基)乙酸酯的制备方法，其特征在于 R为甲基或乙基。
4. 如权利要求1所述的(7-甲氧基-l-萘基)乙酸酯的制备方法，其特征在于 所用的氧化剂为二氯二氰基苯醌。
5. 如权利要求4所述的(7-甲氧基-l-萘基)乙酸酯的制备方法，其特征在于 氧化剂的使用量较佳的为化合物B摩尔量的1~3倍。
6. 如权利要求1所述的(7-甲氧基-l-萘基)乙酸酯的制备方法，其特征在于 使用的有机溶剂为四氢呋喃和冰醋酸的混合溶剂、乙腈和冰醋酸的混合溶剂 或冰醋酸。
全文摘要
本发明涉及(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯类化合物的制备方法。本发明的方法操作简单，将化合物(1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酸酯一步氧化反应即可制得阿戈美拉汀中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯，具有高选择性，所得产品收率高，一般收率稳定在90％左右，纯度也较高。所用的反应试剂低廉，没有加入高毒性试剂或溶剂，符合环保要求，非常适于工业化生产应用。
文档编号C07C67/00GK101538201SQ20091004693
公开日2009年9月23日 申请日期2009年3月3日 优先权日2009年3月3日
发明者雄 俞, 单汉滨, 鹏 张, 程兴栋, 袁哲东, 雨 黄 申请人:上海医药工业研究院