专利名称：2-甲氧基亚氨基2-呋喃乙酸胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种2-甲氧基亚氨基2-呋喃乙酸胺的制备方法。
背景技术：
2-甲氧基亚氨基2-呋喃乙酸胺(SMIA)是头孢呋辛7位侧链，是合成头孢菌 素药——头孢呋辛酯的重要中间体。其主要合成路线有以2-呋喃甲酸为原料， 经氯代生成2-呋喃甲酰氯，或以2-乙酰呋喃为原料，经氯化生成2-呋喃甲酰氯， 然后再经氰代、水解、肟化制得。如《2-甲氧亚胺2-呋喃乙酸铵的合成》(江西 医学院学报2003年第43巻第3期)，上述路线收率不高，在合成过程中使用强 腐蚀性的氯化亚砜和剧毒的氰化物，因此不适合工业化生产。
《(S)-2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸的合成》(中国抗生素杂志2005年5月第30 巻第5期)公开了将乙酰呋喃进行肟化、重排合成呋喃乙醛酸，再与甲氧铵盐酸 盐縮合生成2-亚氨基2-呋喃乙酸的路线，其化学反应方程式如下
Ovch3 +關o^ /f\ a 重排 g 水解
肟化、重排的温度控制在65 70。C，调节pH至1.5 2，提取采用二氯甲垸; 2-亚氨基2-呋喃乙酸合成调节pH至4 5，提取采用乙酸乙酯。采用该路线，原 料供应有保证，工艺条件不高，总收率达34%,比较适合工业化生产。但是在生 产的过程中溶媒种类多，溶媒消耗大。同时，肟化、重排的温度导致反应制成 副产物糠酸量多，约5~15%。
发明内容
为了解决上述的存在的技术缺陷，本发明的目的是提供一种溶媒消耗量少
的2-甲氧基亚氨基2-呋喃乙酸胺的制备方法。进一步，本发明解决了副产物糠 酸量多的技术缺陷。
为了实现上述的的技术目的，本发明采用了以下的技术方案 2-甲氧基亚氨基2-呋喃乙酸胺的制备方法，该方法包括以下的步骤①、 由亚硝酸钠和乙酸呋喃反应，经肟化、重排、水解生成呋喃酮酸；②、提取及 萃取呋喃酮酸；③、呋喃酮酸再与甲氧铵盐酸盐縮合生成2-亚氨基2-呋喃乙酸； ④提取2-亚氨基2-呋喃乙酸； 然后通氨气成盐，生成2-甲氧基亚氨基2-呋喃 乙酸胺；其中步骤②提取呋喃酮酸采用的溶媒为乙酸丁酯。
上述制备方法的化学反应式如下:
O—CH3 0-CH3
作为优选，上述的肟化的反应温度为53。C 65。C。
作为再优选，上述的肟化的反应温度为58。C 60。C。采用上述的58。C 60 'C的反应温度，糠酸生成量要少于1%，大大提高了产品的收率。 作为优选，上述的步骤②提取呋喃酮酸控制PH值为0.2。 作为优选，上述的步骤@提取2-亚氨基2-呋喃乙酸采用的溶媒为乙酸丁酯。 作为优选，上述的步骤④提取2-亚氨基2-呋喃乙酸控制PH值为0.5。 作为优选，上述的步骤⑤通氨气成盐采用的溶媒为乙酸丁酯和甲醇混合液或者乙酸丁酯和DMF混合液。
作为再优选，上述的步骤⑤通氨气成盐采用的溶媒为乙酸丁酯和甲醇混合
液，其中甲醇按体积百分比计占5 10%。采用上述的溶媒是产品的晶型结构好，
提高了产品的质量。
本发明由于采用了上述的技术方案，在相同的条件下乙酸乙酯在水中的溶
解损耗比乙酸丁酯大4倍，采用乙酸丁酯作为溶媒可以将单耗下降50%，降低 了生产的成本。进一步，本发明采用了 58'C 60。C的肟化的反应温度，糠酸的 生成率小于1%，大大提高了产品的收率。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式
做一个详细的说明。
2-甲氧基亚氨基2-呋喃乙酸胺的制备方法，该方法包括以下的步骤
① 、由亚硝酸钠和乙酸呋喃反应，反应的温度为59°c±rc，经肟化、重排、 水解生成呋喃酮酸；
② 、加入盐酸，调节PH为0.2，采用乙酸丁酯提取，然后再加入Na2C03 溶液反萃得到呋喃酮酸；
③ 、呋喃酮酸与甲氧铵盐酸盐縮合生成2-亚氨基2-呋喃乙酸；
、调节PH为0.5，采用乙酸丁酯提取2-亚氨基2-呋喃乙酸，加入活性炭 脱水、脱色；
、在反应液中加入溶媒体积5 10%的甲醇，然后通氨气成盐，生成2-甲氧基亚氨基2-呋喃乙酸胺。
权利要求
1.2-甲氧基亚氨基2-呋喃乙酸胺的制备方法，该方法包括以下的步骤①、由亚硝酸钠和乙酸呋喃反应，经肟化、重排、水解生成呋喃酮酸；②、提取及萃取呋喃酮酸；③、呋喃酮酸再与甲氧铵盐酸盐缩合生成2-亚氨基2-呋喃乙酸；④提取2-亚氨基2-呋喃乙酸；⑤然后通氨气成盐，生成2-甲氧基亚氨基2-呋喃乙酸胺；其特征在于步骤②提取呋喃酮酸采用的溶媒为乙酸丁酯。
2. 根据权利要求1所述的2-甲氧基亚氨基2-呋喃乙酸胺的制备方法，其特征在 于肟化的反应温度为53" 65'C。
3. 根据权利要求2所述的2-甲氧基亚氨基2-呋喃乙酸胺的制备方法，其特征在 于肟化的反应温度为58°C 60°C。
4. 根据权利要求1或2或3所述的2-甲氧基亚氨基2-呋喃乙酸胺的制备方法， 其特征在于步骤②提取呋喃酮酸控制PH值为0.2。
5. 根据权利要求1所述的2-甲氧基亚氨基2-呋喃乙酸胺的制备方法，其特征在 于步骤 提取2-亚氨基2-呋喃乙酸采用的溶媒为乙酸丁酯。
6. 根据权利要求1或5所述的2-甲氧基亚氨基2-呋喃乙酸胺的制备方法，其特 征在于步骤④提取2-亚氨基2-呋喃乙酸控制PH值为0.5 。
7. 根据权利要求1所述的2-甲氧基亚氨基2-呋喃乙酸胺的制备方法，其特征在 于步骤⑤通氨气成盐采用的溶媒为乙酸丁酯和甲醇混合液或者乙酸丁酯和 DMF混合液。
8. 根据权利要求7所述的2-甲氧基亚氨基2-呋喃乙酸胺的制备方法，其特征在 于步骤⑤通氨气成盐采用的溶媒为乙酸丁酯和甲醇混合液，其中甲醇按体 积百分比计占5 10%。
全文摘要
本发明涉及一种2-甲氧基亚氨基2-呋喃乙酸胺的制备方法。2-甲氧基亚氨基2-呋喃乙酸胺的制备方法，该方法包括以下的步骤①由亚硝酸钠和乙酸呋喃反应，经肟化、重排、水解生成呋喃酮酸；②提取及萃取呋喃酮酸；③呋喃酮酸再与甲氧铵盐酸盐缩合生成2-亚氨基2-呋喃乙酸；④提取2-亚氨基2-呋喃乙酸；⑤然后通氨气成盐，生成2-甲氧基亚氨基2-呋喃乙酸胺；其中步骤②提取呋喃酮酸采用的溶媒为乙酸丁酯。本发明在相同的条件下乙酸乙酯在水中的溶解损耗比乙酸丁酯大4倍，采用乙酸丁酯作为溶媒可以将单耗下降50％，降低了生产的成本。进一步，本发明采用了58℃～60℃的肟化的反应温度，糠酸的生成率小于1％，大大提高了产品的收率。
文档编号C07D307/54GK101538255SQ20091009742
公开日2009年9月23日 申请日期2009年4月2日 优先权日2009年4月2日
发明者姚凤鸣 申请人:浙江拓普药业股份有限公司