专利名称：一种高纯度2,5-吡啶二羧酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种高纯度2，5-吡啶二羧酸的制备方法。 (二)技术背景2,5-吡啶二羧酸又名吡啶_2，5- 二甲酸，英文名称2，5-Pyridinedicarboxylic acid(缩写PDCA)，是一种重要的有机合成中间体和高分子单体，在药物合成和高分子 材料领域有着广泛地用途。医药方面早期用于抑制胶原质生成药物(DE 37003959, 1988-08-18)，近来开始用于制备 HBV-RT 抑制剂(Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2002，12 :2715-2717，Nippon Kagakn Kaishil967，88，553)
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PDCA在高分子合成及材料制备方面，2，5_吡啶二甲酸取代对苯二甲酸可合成具有 改性功能的刚性直链杂环聚合物及其高性能纤维(W02005100442A1，2005-10-27 ;JP 2005290317A,2005-10-20 ；US4533693，1985-08-06)
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lnppa此方面的市场需求正在不断上升，但需要质量达聚合级水平的单体PDCA。关于2，5-吡啶二羧酸(PDCA)的合成及制备，文献报道均采用6_甲基_3_乙基吡 啶为原料的直接氧化工艺，但它们的收率和提纯技术均不能满足市场对PDCA的质量和经 济性要求，至今还没有在反应液中取出并制得高纯度PDCA的研究报道，聚合级PDCA的制 备则更少。如日本专利JP11343283 (1999年12月14日公开)在硫酸和催化剂MnS04存在 下采用臭氧水中氧化，仅获得18% PDCA, 30% 6-甲基烟酸，24%吡啶二羧酸的反应液；直 接用KMn04在K0H水溶液中氧化，也仅获得25% PDCA, 5% 6-甲基_3_(羧基羰基)吡啶， 4%3-(羧基羰基)吡啶-6-羧酸的反应混合物(Khimiko-Farma tsevticheskiiZhurnal, 1989，23 (8) 985-7) ；PDCA的合成也有以6-甲基-3-乙酰基吡啶为原料，用KMn04氧化反 应制备法，PDCA 收率也只有 22% (Journalofthe Chemical Society，1962 :2831_2)，况且 原料6-甲基-3-乙酰基吡啶来源困难。因此，现今报道的PDCA合成路线及其工艺，均不能 作为工业化生产的技术路线进行选择和实施，产业化价值低，而迫切需要新的路线和技术 来支撑。
发明内容
本发明的目的是提供一种以6-甲基烟酸或6-甲基烟酸甲酯为原料，经氧化剂直 接氧化、精制合成高纯度2，5-吡啶二羧酸的方法，以克服现有技术中收率低，提纯难、成本高及工业化前景不理想的不足。本发明采用的技术方案如下一种高纯度2，5-吡啶二羧酸的制备方法，包括如下步骤以6-甲基烟酸或6-甲 基烟酸酯为原料，以水或碱水溶液为反应溶剂，用氧化剂KMn04充分氧化，所得氧化反应液 滤除生成的不溶物Mn02后酸析得到粗品，粗品用酸碱精制即得到所述的高纯度2，5-吡啶 二羧酸。反应式如下 本发明优选原料与反应溶剂相互匹配以6-甲基烟酸为原料时，使用水为反应溶 剂；以6-甲基烟酸酯为原料时，使用碱水溶液为反应溶剂。所述的6-甲基烟酸酯可以是 6-甲基烟酸甲酯、6-甲基烟酸乙酯、6-甲基烟酸异丙酯等，优选6-甲基烟酸甲酯。当以6-甲基烟酸酯为原料，以碱水溶液为反应溶剂时，优选6-甲基烟酸酯先在碱 水溶液中进行水解反应，除去水解生成的醇后再加入氧化剂KMn04进行氧化反应。所述的 水解反应条件优选为在50 60°C水解2 3小时。所述的碱水溶液优选K0H水溶液。本发明反应物的配料物质的量比推荐为6_甲基烟酸或6-甲基烟酸酯氧化剂 KMn04 =1 4 8。所述6-甲基烟酸与水溶剂的配料质量比推荐为6-甲基烟酸水=1 10 20 ；推荐所述6-甲基烟酸甲酯与K0H水溶液的配料质量比为6-甲基烟酸甲酯 水K0H = 1 10 20 0.4 0.8。本发明优选所述氧化反应的条件为在90 100°C氧化10 20小时。本发明在充分氧化后得到的氧化反应液滤除不溶物Mn02后酸析得到粗品，所述的 酸析使用的酸优选无机酸，推荐为盐酸或硫酸，优选盐酸。一般酸析调节PH到2 3。本发明在得到粗品后，采用酸碱精制以除去盐和金属离子，酸碱精制所使用的碱 推荐精制氨水，所使用的酸推荐精制盐酸；所述的酸碱精制具体可采用如下方法使用精 制氨水将粗品溶解，脱色过滤，滤液用精制盐酸析出产品，过滤、洗涤、干燥即得高纯度2， 5-吡啶二羧酸。在酸碱精制过程中，一般用精制氨水调节pH到9 11，用精制盐酸调节pH 到2 3。本发明所述的精制氨水和精制盐酸均可使用市售商品，本发明推荐使用25%的 精制氨水，36%的精制盐酸。本发明一个具体推荐方案如下将原料6-甲基烟酸加入水溶剂中，升温至90 100°C，加入氧化剂KMn04进行氧化反应，反应10 20小时后将氧化反应液冷却至室温，滤 除Mn02后，滤液酸析、过滤得到粗品；粗品用精制氨水溶解，脱色过滤，滤液用精制盐酸析出 产品，过滤水洗、干燥得到白色结晶，即为高纯度2，5_吡啶二甲酸；所述反应物配料摩尔比 为6-甲基烟酸氧化剂=1 4 8 ；所述6-甲基烟酸与溶剂的配料质量比为6-甲基烟 酸水=1 10 20。本发明另一个推荐方案如下将原料6-甲基烟酸甲酯加入到K0H水溶液中，加热 升温至50 60°C，搅拌反应2 3个小时，蒸除反应产生的甲醇，升温至90 100°C，加入氧化剂KMn04进行氧化反应，反应10 20小时后将氧化反应液冷却至室温，滤除Mn02后， 滤液酸析、过滤得到粗品；粗品用精制氨水溶解，脱色过滤，滤液用精制盐酸析出产品，过滤 水洗、干燥得到白色结晶，即为高纯度2，5_吡啶二甲酸；所述反应物配料摩尔比为6-甲基 烟酸甲酯氧化剂=1 4 8 ；所述6-甲基烟酸甲酯与水和K0H的配料质量比为6-甲 基烟酸甲酯水K0H=1 10 20 0.4 0.8。本发明与现有技术相比较具有以下的优点1)水作溶剂成本低、操作简单，收率高，产品质量稳定，废固Mn02可以回收利用，环 境效益明显，适用于工业化生产。2)所用原料易得6_甲基烟酸可采用6-甲基-3-乙基吡啶的氧化、酸析或有机 溶剂萃取而制得；6-甲基烟酸甲酯可采用钒酸铵催化下硝酸氧化6-甲基-3-乙基吡啶、再 酯化的高收率方法制得。本发明所采用技术相当于以6-甲基-3-乙基吡啶为原料的分步 (段)氧化法工艺，即用分步氧化代替一步的直接氧化，从而大大提高氧化选择性；3)所采用的精制工艺，具有方便提纯2，5_吡啶二甲酸粗品至纯度达到99. 5%以 上，金属离子< lOppm、灰分0. 以下等聚合级质量水平的特点，使高纯度2，5_吡啶二羧 酸产品的商业化成为现实。综上，本发明克服了现有6-甲基-3-乙基吡啶一步氧化法制备方法中选择性低、 提纯难，收率低、成本高及无产业化价值等不足，具有操作方便、选择性好、收率高、经济性 良好，可有效实现工业化生产并进一步拓展其应用的优势。
具体实施例方式下面通过实施例、对比例对本发明作进一步说明，但实施例、对比例并不限制本发 明的保护范围。实施例1 :6_甲基烟酸氧化合成2，5-吡啶二甲酸在带有加热，搅拌，温度计，回流冷凝管的反应器中分别加入34. 3克6-甲基烟酸 (0. 25mol)，400毫升水，加热升温至90_100°C，加入225克KMn04(l. 42mol)后搅拌反应15 小时，反应毕冷却至室温，过滤得滤液，滤饼用150毫升水打浆，再过滤得洗液和副产Mn02， 合并上述滤液和洗液，并用盐酸HC1调pH值至2 3，过滤得PDCA湿粗品，在经酸碱精制8 倍湿粗品质量的去离子水，用25%的精制氨水溶解，调pH = 9-11，过滤、滤液用12倍的去 离子水稀释后，再用36%的精制盐酸调pH至2-3析出，过滤、水洗干燥后得高纯度2，5-吡 啶二甲酸白色固体25. 1克，收率60%，纯度99. 9%。mp. 239. 1 240. 2°C。实施例2 6-甲基烟酸甲酯水解氧化合成2，5-吡啶二甲酸在带有加热，搅拌，温度计，回流冷凝管的反应器中分别加入30克 K0H(0. 492mol)，800毫升水，76克6-甲基烟酸甲酯(0. 502mol)。加热升温至50_60°C，搅拌 反应2-3个小时，蒸除反应产生的甲醇。加热升温至90-100°C，加入450克KMn04 (2 . 84mol) 后搅拌反应16个小时至反应液紫色褪去。反应毕冷却至室温，过滤得滤液，滤饼用300毫 升水打浆，再过滤得洗液和副产Mn02，合并滤液和洗液，并用盐酸HC1调pH至2 3，过滤， 干燥得2，5-吡啶二甲酸粗品64. 6克，收率76.8%,纯度99.6%,熔点250°C，灰分3. 2%。实施例3 :2，5-吡啶二甲酸的精制提纯对实施例2制得的PDCA粗品，取6. 5克干品加入65毫升去离子水，用5. 0克25%精制氨水调PH = 9-11，过滤，滤液加入到200毫升去离子水，搅拌20分钟后，再用36 %的精 制盐酸调pH至2-3析出，过滤，滤饼用100毫升去离子水打浆洗涤，过滤、干燥得到高纯度 2，5-吡啶二甲酸白色固体5. 3克，精制收率82%,纯度99. 92%,熔点239. 9-240. 4°C。红外 吸收 IR(KBr, cnT1) 3095. 1 (s)，2853. 2 (m)，1731. 8 (s)，1598. 7 (s)，1384. 6 (s)，1326. 8 (s)， 1295. 9 (s)，1243. 9 (s)，1120. 4(s)，1015. 3 (s)，799. 3 (s)，754. 0 (s)，674. 0 (s)，561. 2(s)， 497. 5 (s)，与标准红外光谱图及吸收数据相符；质谱MS 165. 8 (负离子峰)，也与分子量 167. 12 相符。若精制滤液用H2S04调pH = 2-3，过滤，干燥得2，5_吡啶二甲酸淡紫色固体，精制 收率79%，纯度99.2%。对比例1 3 不同氧化工艺与所用氧化剂用量比较用76克6-甲基烟酸甲酯(0.502mol)为原料，800毫升去离子水，在其它条件与实 施例2和实施例3相同的条件下，比较例1用KMn04直接氧化，比较例2在碱水中将原料水 解，蒸掉水解产生的甲醇，后用KMn04氧化，比较例3是将原料用碱水水解，取出中间体6-甲 基烟酸，再用KMn04氧化。结果如下表 1 用KMn04直接氧化6_甲基烟酸甲酯时，KMn04不仅要氧化烟酸上的甲基，还要氧化 酯水解反应产生的甲醇，所以比较例1消耗的KMn04量要比实施例2多，并且比较例1所得 产品中含有较高的盐分及金属离子，达不到精品要求。从上表可以看出，比较例2和比较例 3都是得到精品，但比较例3比比较例2的收率低2. 6%，来源于6-甲基烟酸的取出而损失 产品的收率，因此若以6-甲基烟酸甲酯为原料，水解反应后宜不将6-甲基烟酸取出而直接 氧化剂氧化为佳。对比例4 6 不同氧化剂效果比较以76克6-甲基烟酸甲酯(0. 502mol)为原料，比较例4用KMn04作氧化剂，比较例 5用95% HN03作氧化剂钒酸铵做催化剂，比较例6用K2Cr207作氧化剂，其他反应条件同实 施例2和实施例3，比较在不同的氧化剂下产品的收率情况。结果如下表2 由上表可以看出用KMn04作氧化剂，所得产品纯度好，收率高，为产业化所优选；95% HN03作氧化剂在钒酸铵催化下也可制得纯度为97. 4%的PDCA粗品，由于氧化剂硝酸 价廉易得也可为产业化所选择。对比例7 8 溶剂用量比较以34. 8克6-甲基烟酸甲酯(0. 23mol)为原料，采用实施例2的合成方法和实施 例3的精制方法，在不加K0H及相同的高锰酸钾用量的条件下，不同反应用水量对产品收率 的影响如下表3 比较对比例7，8可以看出反应用水量会影响产品的收率，反应用水量少，PDCA产 品的收率反而高。但是当反应用水量减少到一定量时，会影响搅拌效果及反应体系的温度 控制。
权利要求
一种高纯度2，5-吡啶二羧酸的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤以6-甲基烟酸或6-甲基烟酸酯为原料，以水或碱水溶液为反应溶剂，用氧化剂KMnO4充分氧化，所得氧化反应液滤除不溶物MnO2后酸析得到粗品，粗品用酸碱精制即得到所述的高纯度2，5-吡啶二羧酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于以6-甲基烟酸为原料时，以水为反应 溶剂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于以6-甲基烟酸酯为原料时，以碱水溶 液为反应溶剂；并且所述制备方法按照如下步骤进行6_甲基烟酸酯先在碱水溶液中进行 水解反应，除去水解生成的醇后再加入氧化剂KMn04进行氧化反应。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的6-甲基烟酸酯为6-甲基烟酸 甲酯，所述的碱水溶液为K0H溶液。
5.根据权利要求1 4之一所述的制备方法，其特征在于所述氧化反应的条件为在 90 100°C氧化10 20小时。
6.根据权利要求1 4之一所述的制备方法，其特征在于所述的酸析使用的酸为盐酸 或硫酸。
7.根据权利要求1 4之一所述的制备方法，其特征在于所述的酸碱精制具体采用如 下方法使用精制氨水将粗品溶解，脱色过滤，滤液用精制盐酸析出产品，过滤、洗涤、干燥 即得高纯度2，5-吡啶二羧酸。
8.根据权利要求1 4之一所述的制备方法，其特征在于所说的反应物的物质的量比 为6-甲基烟酸或6-甲基烟酸酯氧化剂KMn04 =1 4 8。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述6-甲基烟酸与水溶剂的质量比为 6-甲基烟酸水=1 10 20。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述6-甲基烟酸甲酯与K0H水溶液 的质量比为6-甲基烟酸甲酯水K0H=1 10 20 0.4 0.8。
全文摘要
本发明公开了一种高纯度2，5-吡啶二羧酸的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤以6-甲基烟酸或6-甲基烟酸酯为原料，在水溶剂中或碱水溶液中用氧化剂KMnO4充分氧化，所得氧化反应液滤除不溶物MnO2后酸析得到粗品，粗品用酸碱精制即得到所述的高纯度2，5-吡啶二羧酸。本发明克服了现有6-甲基-3-乙基吡啶一步氧化法制备方法中选择性低、提纯难，收率低、成本高及无产业化价值等不足，具有操作方便、选择性好、收率高、经济性良好、可有效实现工业化生产并进一步拓展其应用的优势。
文档编号C07D213/80GK101857567SQ20091009732
公开日2010年10月13日 申请日期2009年4月7日 优先权日2009年4月7日
发明者施云龙, 王雪亮, 金宁人 申请人:浙江鼎龙化工有限公司