一种模拟移动床色谱技术分离手性药物阿折地平对映体的方法
【专利摘要】一种模拟移动床色谱技术分离手性药物阿折地平对映体的方法，采用模拟移动床色谱分离，在两个出料口之一的萃取口可得到纯度达到98%R?对映体产品溶液，分离过程是连续化过程。经模拟移动床色谱分离，在合适的操作条件下，R?对映体纯度达到98%以上，收率达到95%，溶剂可回收，成本低，污染少，可实现连续生产，有利于保证产品质量稳定。
【专利说明】
一种模拟移动床色谱技术分离手性药物阿折地平对映体的 方法
技术领域
[0001] 本发明涉及手性药物的分离技术技术领域，具体涉及一种模拟移动床色谱技术分 离手性药物阿折地平对映体的方法。
【背景技术】
[0002] 阿折地平(Azelnidipine)，即（（± )_3_( 1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷基)_5_异 丙基-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基）-3,5_吡啶二羧酸酯），英文化学名为3_ (1-(Diphenylmethyl)-3-azetidinyl)-5-isopropyl(±)-2-amin〇-l,4-dihydr〇-6-methyl-4-(m_nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate，分子结构式为：
是由日本Sankyo公司与Ube公司联合研发的1，4_二氢吡啶类钙离子拮抗药，是目前用 于治疗心血管疾病的一类药物。阿折地平作为新一代二氢吡啶类药物，可选择性作用于L-型钙通道，能够有效的降低高血压患者血浆炎性介质浓度，副作用小，不影响肾脏功能，临 床可用于伴有肾功能减退患者。（世界临床药物何玉红2004 10(24) :636)。阿折地平分子 结构中1，4_二氢吡啶环的4位碳原子为一个手性中心，具有R、S型对映体，其R-阿折地平是 活性对映体，疗效优于消旋体直接用药。和其他此类药物一样，此类药物中左旋氨氯地平作 为氨氯地平的替代品成功上市（Chinese Journal of new Drugs and Clinical Remedies 黄忠义等 2008 27(3):236)。
[0003] 目前，阿折地平的合成方法已十分成熟，并已大规模工业生产。但光学纯的阿折地 平大规模制备还是比较困难。专利CN101591329B应用常用的手性拆分试剂（S)-( + )_扁桃 酸、D-(-)_酒石酸、D-(+)_苹果酸、D-(+)_樟脑酸等，与阿折地平生成盐，再选用合适的手性 助剂(DMS0等），然后结晶，分离，加碱游离出光学活性的阿折地平。这些采用手性试剂制备 (R)-(-)_阿折地平和（S)-(+)_阿折地平的方法重结晶时溶剂消耗量大，产品纯度不高，且 不能实现工业上自动化连续拆分生产。张恺等人采用Chiralpak AD-H手性色谱柱以正己 烧一异丙醇（90 :10，v/v)为流动相，直接拆分阿折地平对映体（Chinese Journal of Chromatography，2010 28(2) :215-217)。该方法对阿折地平对映体的分离度良好，制备 量小，不能满足工业化大规模生产。目前国内尚无生产R-阿折地平的厂家，因此应用模拟移 动床色谱技术实现连续生产阿折地平对映体十分必要。
【发明内容】
[0004] 为了克服现有技术的缺陷，本发明所要解决的问题是应用模拟移动床色谱技术分 离手性药物阿折地平对映体，本发明提供了一种模拟移动床色谱技术分离手性药物阿折地 平对映体的方法。
[0005] 本发明采用的技术解决方案是:一种模拟移动床色谱技术分离手性药物阿折地平 对映体的方法，采用模拟移动床色谱(简称SMBC)分离系统，手性固定相为表面涂敷直链淀 粉-三(3,5_二甲苯基氨基甲酸酯）的球形硅胶，填料粒度为5~75um，流动相为正己烷与乙 醇混合物，所述方法的分离步骤如下： (1) 将消旋体阿折地平在所配制的流动相中充分溶解，浓度为lg/L-100g/L，作为进 料液，样品溶液和洗脱液依次从进样口和洗脱液入口注入色谱系统，通过模拟移动床色谱 系统的控制器，定期控制气动阀的开闭，使洗脱口、进样口、萃取液和萃余液出口沿流动相 的方向定期变换，使阿折地平的两个单一对映体从萃取液和萃余液出口流出系统，色谱系 统由4~24根制备柱组成，分为4个区，每区柱子数目为1~6根，其中I区位于洗脱液入口与提 取液出口之间，在此区间实现洗脱产物R-对映体和再生固定相，II区位于提取液出口与进 样口之间，在此区实现富集产物R-对映体，实现R-对映体反复吸附、解吸、浓缩，III区位于 进样口与提余液出口之间在此得到S-对映体，IV区位于提余液出口与洗脱液出口之间，一 方面III区的洗脱液进入到该区可循环利用，另一方面将III区与I区隔开，防止提余液中的 S-对映体进入到I区； (2) 从模拟移动床色谱系统中分离出R-阿折地平溶液； (3) 浓缩，干燥得到纯度为98%的R-阿折地平。
[0006] 所述的流动相为正己烷和乙醇以体积比60:40~90:10混合组成。
[0007] 所述的流动相为正己烷和乙醇以体积比80:20混合组成。
[0008] 所述的模拟移动床色谱系统的操作温度为10-40°C。
[0009] 所述的分离步骤中气动阀的切换时间1~10 min。
[0010] 所述的I区流率1~100ml/min，II区流率1~80ml/min，III区流率1~100ml/min， IV区流率1~80ml/min。
[0011] 所述的拟移动床色谱系统的操作温度为10-40°C。
[0012] 所述的色谱系统制备柱数量为8~16根。
[0013] 所述的填料粒度为20~40um。
[0014] 本发明的有益效果是:本发明提供了一种模拟移动床色谱技术分离手性药物阿折 地平对映体的方法，采用模拟移动床色谱分离，在两个出料口之一的萃取口可得到纯度达 到98% R-对映体产品溶液，分离过程是连续化过程。经模拟移动床色谱分离，在合适的操作 条件下，R-对映体纯度达到98%以上，收率达到95%，溶剂可回收，成本低，污染少，可实现连 续生产，有利于保证产品质量稳定。
【附图说明】
[0015] 图1为本发明本发明的模拟移动床色谱系统结构图。
【具体实施方式】
[0016] 1.设备及条件选择 采用模拟移动床色谱系统，该系统包括洗脱栗、进样栗、萃取栗、萃余栗、气动阀、单向 阀和色谱柱。如图1所示，色谱系统由4~24根制备柱组成，分为4个区，色谱柱数越多分离越 好，但系统的复杂程度也提高，最适合的柱子数目为8~16根。这四个区具有不同的功能，相 互之间协同作用，共同完成R-对映体和S-对映体的分离。其中：1区主要功能是洗脱产物R-对映体和再生固定相；II区主要功能是富集产物R-对映体；III区主要功能是富集S-对映 体;IV区主要功能是回收和再生溶剂。为充分实现各区的功能，提高R-对映体收率和纯度， 须在一定范围内进行操作。本发明确立了模拟移动床色谱的操作条件：切换时间1~10 min，I区流率1~100ml/min，II区流率1~80ml/min，III区流率1~100ml/min，IV区流率1~ 80ml/min〇
[0017] 2.色谱柱填料及流动相选择 表面涂敷的手性多聚物(直链淀粉-三(3,5_二甲苯基氨基甲酸酯））的球形硅胶作为手 性固定相，填料粒度为5~75um，微粒越小，粒径分布越窄，越有利于分离;但粒径越小系统压 力越大，对模拟移动床系统要求较高。最适宜的粒径范围为20~40um。流动相(溶剂)为正己 烷和乙醇按一定比例混合。
[0018] 3.分离步骤 阿折地平外消旋体用流动相溶解，浓度为1 g/L~100g/L。样品溶液和洗脱液依次从进样 口和洗脱液入口注入色谱系统，通过模拟移动床色谱系统的控制器，定期控制气动阀的开 闭，使洗脱口、进样口、萃取液和萃余液出口沿流动相的方向定期变换，使阿折地平的两个 单一对映体从萃取液和萃余液出口流出系统。得到的阿折地平单一对映体溶液，经浓缩，干 燥得到高纯度的阿折地平单一对映体。 4.成品检验 流动相：正己烷-乙醇(80:20，v/v) 流速：1 ml/min 高效液相色谱仪:KNAUER 2500 色谱柱：Chiralpak AD-H (4.6X250 mm) 检测波长:254 nm 下面结合分离实例进一步说明本发明： 实施例1 a、 操作条件 进样浓度:消旋体阿折地平浓度20 g/L 进样液流速:Uf=3.1 ml/min 洗脱液流速:Ud= 12.0 ml/min萃余液流速:Ur=6.9 ml/min 萃取液流速:Ue= 5.8 ml/min 切换时间:ts=1.5 min b、 分离步骤 (1)将消旋体阿折地平在所配制的流动相中充分溶解，浓度为20g/L，作为进料液，样 品溶液和洗脱液依次从进样口和洗脱液入口注入色谱系统，通过模拟移动床色谱系统的控 制器，定期控制气动阀的开闭，使洗脱口、进样口、萃取液和萃余液出口沿流动相的方向定 期变换，切换时间为1.5s，使阿折地平的两个单一对映体从萃取液和萃余液出口流出系统， 色谱系统由4~24根制备柱组成，分为4个区，每区柱子数目为1~6根，其中I区位于洗脱液入 口与提取液出口之间，在此区间实现洗脱产物R-对映体和再生固定相，II区位于提取液出 口与进样口之间，在此区实现富集产物R-对映体，实现R-对映体反复吸附、解吸、浓缩，III 区位于进样口与提余液出口之间在此得到S-对映体，IV区位于提余液出口与洗脱液出口之 间，一方面III区的洗脱液进入到该区可循环利用，另一方面将III区与I区隔开，防止提余 液中的S-对映体进入到I区； (2) 从模拟移动床色谱系统中分离出R-阿折地平溶液； (3) 浓缩，干燥得到R-阿折地平。
[0019] c、成品分析 用Chiralpak AD-H柱分析萃余液和萃取液组成。（R)-(-)_阿折地平纯度为99.1%， 每千克固定相每小时可以生产(R)-(-)-阿折地平0.12 kg，（R)-(-)_阿折地平的回收 率为95.4%。
[0020] 实施例2 a、 操作条件 进样浓度:消旋体阿折地平浓度40 g/L 进样液流速:Uf=2.4 ml/min 洗脱液流速:Ud= 18.0 ml/min萃余液流速:Ur=8.7 ml/min 萃取液流速:Ue= 7.1 ml/min 切换时间:ts=0.9 min b、 分离步骤 (1) 将消旋体阿折地平在所配制的流动相中充分溶解，浓度为40g/L，作为进料液，样 品溶液和洗脱液依次从进样口和洗脱液入口注入色谱系统，通过模拟移动床色谱系统的控 制器，定期控制气动阀的开闭，使洗脱口、进样口、萃取液和萃余液出口沿流动相的方向定 期变换，切换时间为〇. 9s，使阿折地平的两个单一对映体从萃取液和萃余液出口流出系统， 色谱系统由4~24根制备柱组成，分为4个区，每区柱子数目为1~6根，其中I区位于洗脱液入 口与提取液出口之间，在此区间实现洗脱产物R-对映体和再生固定相，II区位于提取液出 口与进样口之间，在此区实现富集产物R-对映体，实现R-对映体反复吸附、解吸、浓缩，III 区位于进样口与提余液出口之间在此得到S-对映体，IV区位于提余液出口与洗脱液出口之 间，一方面III区的洗脱液进入到该区可循环利用，另一方面将III区与I区隔开，防止提余 液中的S-对映体进入到I区； (2) 从模拟移动床色谱系统中分离出R-阿折地平溶液； (3) 浓缩，干燥得到R-阿折地平。
[0021] c、成品分析 用Chiralpak AD-H柱分析萃余液和萃取液组成。（R)-(-)_阿折地平纯度为98.92%， 每千克固定相每小时可以生产(R)-(-)-阿折地平0.18 kg，（R)-(-)_阿折地平的回收 率为96.5%。
[0022]以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施 例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域 的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也 应视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种模拟移动床色谱技术分离手性药物阿折地平对映体的方法，其特征在于，采用 模拟移动床色谱(简称SMBC)分离系统，手性固定相为表面涂敷直链淀粉-三(3，5-二甲苯 基氨基甲酸酯）的球形硅胶，填料粒度为5~75um，流动相为正己烷与乙醇混合物，所述方法 的分离步骤如下： (1) 将消旋体阿折地平在所配制的流动相中充分溶解，浓度为lg/L-100g/L，作为进 料液，样品溶液和洗脱液依次从进样口和洗脱液入口注入色谱系统，通过模拟移动床色谱 系统的控制器，定期控制气动阀的开闭，使洗脱口、进样口、萃取液和萃余液出口沿流动相 的方向定期变换，使阿折地平的两个单一对映体从萃取液和萃余液出口流出系统，色谱系 统由4~24根制备柱组成，分为4个区，每区柱子数目为1~6根，其中I区位于洗脱液入口与提 取液出口之间，在此区间实现洗脱产物R-对映体和再生固定相，II区位于提取液出口与进 样口之间，在此区实现富集产物R-对映体，实现R-对映体反复吸附、解吸、浓缩，III区位于 进样口与提余液出口之间在此得到S-对映体，IV区位于提余液出口与洗脱液出口之间，一 方面III区的洗脱液进入到该区可循环利用，另一方面将III区与I区隔开，防止提余液中的 S-对映体进入到I区； (2) 从模拟移动床色谱系统中分离出R-阿折地平溶液； (3) 浓缩，干燥得到纯度为98%的R-阿折地平。2. 根据权利要求1所述的一种模拟移动床色谱技术分离手性药物阿折地平对映体的方 法，其特征在于，所述的流动相为正己烷和乙醇以体积比60:40~90:10混合组成。3. 根据权利要求1所述的一种模拟移动床色谱技术分离手性药物阿折地平对映体的方 法，其特征在于，所述的流动相为正己烷和乙醇以体积比80:20混合组成。4. 根据权利要求1所述的一种模拟移动床色谱技术分离手性药物阿折地平对映体的方 法，其特征在于，所述的模拟移动床色谱系统的操作温度为10-40°C。5. 根据权利要求1所述的一种模拟移动床色谱技术分离手性药物阿折地平对映体的方 法，其特征在于，所述的分离步骤中气动阀的切换时间1~10 min。6. 根据权利要求1所述的一种模拟移动床色谱技术分离手性药物阿折地平对映体的方 法，其特征在于，所述的I区流率1~l〇〇ml/min，II区流率1~80ml/min，III区流率1~ 100ml/min，IV 区流率 1~80ml/min。7. 根据权利要求1所述的一种模拟移动床色谱技术分离手性药物阿折地平对映体的方 法，其特征在于，所述的拟移动床色谱系统的操作温度为10-40°C。8. 根据权利要求1所述的一种模拟移动床色谱技术分离手性药物阿折地平对映体的方 法，其特征在于，所述的色谱系统制备柱数量为8~16根。9. 根据权利要求1所述的一种模拟移动床色谱技术分离手性药物阿折地平对映体的方 法，其特征在于，所述的填料粒度为20~40um。
【文档编号】C07D401/12GK105820155SQ201610317634
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2016年5月16日
【发明人】徐进, 余卫芳, 陈永涛, 方瑛瑛
【申请人】温州大学