一种直链淀粉手性固定相及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种直链淀粉手性固定相及其制备方法，具体设及到一类烘基官能化 硅胶与叠氮化直链淀粉及其衍生物通过点击反应，制备直链淀粉手性固定相。该手性固定 相可应用于各种手性药物色谱分析和分离，属于手性消旋体的色谱分离技术领域。
【背景技术】
[0002] 多年来，由于有机化合物的多种对映异构体的理化性质完全相同，而他们的药理 学特性相差甚远，因此寻找一种简便精确分析手性化合物的方法，一直是科研人员的研究 热点之一。在已经开发的多种手性药物制备方法中，高效液相色谱法是化PLC)用于手性拆 分对映异构体最常用的一种分析方法，其技术的关键和核屯、是手性固定相（Chiral stationary地ase，CSP)的制备。因此设计开发识别能力强、应用范围广的手性固定相一直 是手性色谱的研究前沿。
[0003] 在已知的多种手性固定相中，多糖类手性固定相（即纤维素类和直链淀粉类），由 于具有高度有序的空间结构和固有的手性环境，因而其在高效液相色谱拆分对映体中应用 最为广泛，在医药及有机合成中间体的分离与分析中都表现出很好的手性识别能力。在多 糖手性固定相的开发过程中，6.化336，1?.化邑61(6.化336，1?.化邑61，畑1'01]1曰1：0邑^口111曰 1973，6，277-280)，Y. Okamoto(Y. Okamoto，Μ. Kawashima，K.化1:ada，J.化romatogr. 1986， 363,173-186;Y.Okamoto,R.Aburatani，T.Fukumoto，K.Hatada，Chem.Lett.1987,1857- 1860.)和B.Chankvetadze(B.Chankvetadze，L.Chankvetadze，Sh.Sidamonidze， E.Kasashima，E. Yashima and Y. Okamoto. J. Qiromatog. A，1997，787，67-77.)等科学家为 研制大量的多糖衍生物手性固定相做出了卓越的贡献。然而，目前所有手性固定相的一个 最大不足，即并不是所有类型的手性化合物都能在同一手性色谱柱上实现分离，也就是说 手性固定相的广谱性有一定局限性。因此，为了满足不同对映异构体拆分的需要，制备各种 新型手性固定相就显得尤为重要。
【发明内容】
[0004] 发明目的：为解决现有技术的不足，本发明提供一种直链淀粉手性固定相及其制 备方法，具体设及到一类将叠氮化直链淀粉及其衍生物与烘基官能化硅胶在Ξ苯基麟-舰 化铜配位化合物的高效催化作用下，通过点击反应制备直链淀粉手性固定相的方法。
[0005] 技术方案:为实现上述技术目的，本发明提出的一种直链淀粉手性固定相，其结构 式为：
[0006]
[0007]其中，Si 1 ica代表硅胶;R为苯基氨基甲酸醋衍生物，η为直链淀粉中葡萄糖单元的 个数，为1~500的自然数，作为最优选为50-500,分子量过小结构稳定性差，分子量过大不 易键合。
[0008] 优选地，所述苯基氨基甲酸醋衍生物为苯基氨基甲酸醋、4-氯苯基氨基甲酸醋、4- 甲基苯基氨基甲酸醋、3,5-二氯苯基氨基甲酸醋、3,5-二甲基苯基氨基甲酸醋和5-氯-2-甲 基苯基氨基甲酸醋中的任意一种。
[0009] 所述硅胶的粒径范围为1皿~100皿。
[0010] 本发明进一步提出了上述直链淀粉手性固定相的制备方法，包括W下步骤：
[0011] 第一步，将直链淀粉、无水氯化裡和N-漠代下二酷亚胺置于N，N-二甲基乙酷胺溶 剂中反应，得到6-漠代直链淀粉；
[001。 第二步，将第一步所得产物6-漠代直链淀粉和叠氮化钢置于N，N-二甲基甲酯胺溶 剂中，于60°C~80°C反应，得到产物6-叠氮基直链淀粉；
[0013] 第Ξ步，将第二步的产物6-叠氮基直链淀粉溶于化晚中，接着滴加苯基异氯酸醋 或其衍生物，揽拌回流，得到6-叠氮基-2，3-双(苯基氨基甲酸醋衍生物)直链淀粉；
[0014] 第四步，将(3-异氯酸丙基)Ξ乙氧基硅烷溶于N，N-二甲基甲酯胺中，接着滴加烘 丙胺，升溫至80-90°C进行反应，得到产物1-烘丙基-3-(3-(Ξ乙氧基娃基)丙基)脈；
[0015] 第五步，将圆底烧瓶中加入真空干燥过的硅胶，在氮气保护下加入第四步产物1- 烘丙基-3-(3-(Ξ乙氧基娃基)丙基)脈与甲苯，加热至90-110°C回流，得到产物烘基官能化 硅胶；
[0016] 第六步，将第五步产物烘基官能化硅胶及甲苯或化晚加入烧瓶，在氮气保护下在 依次向其中加入第Ξ步产物6-叠氮基-2,3-双（苯基氨基甲酸醋衍生物)直链淀粉和催化 剂，揽拌回流，冷却过滤，用甲醇纯化，得到产物Ξ挫基键合直链淀粉衍生物-硅胶手性固定 相。
[0017] 其中，第一步中，直链淀粉:无水氯化裡:N-漠代下二酷的亚胺反应当量比为1: (5 ~15):(0.3~5):15。
[0018] 第二步中，6-漠代直链淀粉与叠氮化钢反应当量比1:20~1:45。
[0019] 第Ξ步中，6-叠氮基直链淀粉与苯基异氯酸醋或其衍生物的反应当量比1:6-1: 40。
[0020] 第四步中，其中（3-异氯酸丙基)Ξ乙氧基硅烷与烘丙胺反应当量比1:1-1:5;第五 步中，其中1-烘丙基-3-(3-(Ξ乙氧基娃基)丙基)脈与硅胶重量比为1:0.5~1:5;
[0021 ]第六步中，6-叠氮基-2，3-双(苯基氨基甲酸醋衍生物)直链淀粉与烘基官能化娃 胶质量比为1:1~1:15;烘基官能化硅胶与催化剂的当质量比为1:0.05~1:0.3。
[0022] 所述的催化剂为Ξ苯基麟-舰化铜配合物，其通过如下方法制备得到:将舰化铜和 乙腊依次加入烧瓶，再向溶液中加入Ξ苯基麟的乙腊溶液，揽拌反应，过滤，用乙腊洗涂，真 空干燥得产物Ξ苯基麟-舰化铜配位化合物;其中Ξ苯基麟与舰化铜反应当量比为1:0.8-1 :1.4
[0023] 有益效果:与现有技术相比，本发明具有如下优点：
[0024] (1)点击反应的选择性高，可W保持直链淀粉及其衍生物的高度有序的空间结构 和极佳的手性环境。
[0025] (2)本发明使用高效的催化剂，使键合反应条件溫和、反应转化率高，增加硅胶表 面键合直链淀粉衍生物的键合量。
[0026] (3)直链淀粉手性固定相结构稳定，键合量大，耐受的溶剂范围更广。
[0027] (4)直链淀粉手性固定相可利用液相色谱、超临界色谱、气相色谱和电色谱等技 术，在手性药物的分析、分离及制备领域中获得广泛应用。
【附图说明】
[0028] 图1为本发明的制备方法的流程示意图。
[0029] 图2为实施例1所得CSP1的色谱图。
[0030] 图3为实施例2所得CSP2的色谱图。
[0031] 图4为实施例3所得CSP3的色谱图。
【具体实施方式】
[0032] 本发明提供了一种直链淀粉手性固定相，其结构式为：
[0033]
[0034] 其中，Silica为硅胶，η为直链淀粉中葡萄糖单元的个数，R为苯基氨基甲酸醋衍生 物，X为苯基氨基甲酸醋衍生物中苯环上的取代基，其通过将叠氮化直链淀粉及其衍生物与 烘基官能化硅胶在Ξ苯基麟-舰化铜配位化合物的高效催化作用下，通过点击反应制备直 链淀粉手性固定相的方法，其具体流程如图1所示。主要步骤包括:将直链淀粉依次经漠化 剂、叠氮化试剂、苯基异氯酸醋衍生物修饰，得到6-叠氮-2,3-(苯基氨基甲酸醋衍生物)直 链淀粉，利用（3-异氯酸丙基)Ξ乙氧基硅烷与烘丙胺反应制备1-烘丙基-3-(3-(Ξ乙氧基 娃基)丙基)脈并用其修饰硅胶，得到烘基官能化硅胶，然后在高效催化剂的作用下制备直 链淀粉衍生物-硅胶手性固定相。
[0035] 下面结合实例对本发明做具体说明，应当理解，实施例仅限于说明本发明，而不是 对本发明的限定。
[0036] 实施例1: W硅胶键合直链淀粉-(4-氯苯基氨基甲酸醋)手性固定相(CSP1)为例
[0037] 本实施例提出一种直链淀粉手性固定相的制备方法，包括W下步骤：
[0038] 第一步，取1L双口圆底烧瓶先抽真空然后通氮气，称取于100°C真空干燥后的直链 淀粉（lOg)加入烧瓶中，再加入500mL无水N，N-二甲基乙酷胺(DMA),升溫至80°C过夜揽拌。 冷至室溫，氮气氛围下，依次向烧瓶加入无水氯化裡（21g，0.50mol)、N-漠代下二酷亚胺 (NBS，5.5g，31mmol)，于室溫反应12h。反应结束后，将反应液倾入化甲醇进行沉淀，过滤，真 空干燥得到产物6-漠代直链淀粉(12.1 g，产率87 % );其反应方程式为：
[0039]
[0040] 第二步，将第一步产物6-漠代直链淀粉(5g)加入到IL双口烧瓶中，加入450mL干燥 的N，N-二甲基甲酯胺(DMF)，室溫揽拌15min-30min，加入叠氮化钢(化化，36.4g，0.56mol)， 升溫至80 °C反应12h。之后倾入500mL硫酸钢水溶液析出沉淀，揽拌30min，过滤，用甲醇洗 涂，将沉淀于60°C真空干燥，得到产物6-叠氮基直链淀粉(3.8g，产率91 % );其反应方程式 为：
[0041]
[0042] 第Ξ步，称取第二步产物6-叠氮基直链淀粉（3g)于500mL双口烧瓶，接着加入 200mL干燥的化晚，揽拌化。再取4-氯苯基异氯酸醋（24.6g，0.16mol)加入到烧瓶中，于100 °C反应24h。反应结束后，用适量甲醇进行沉淀，过滤，干燥得6-叠氮-2，3-双(4-氯苯基氨基 甲酯基)直链淀粉(5.9g，产率83 % );其反应方程式为：
[0043]
[0044] 第四步，于氮气氛围下，取(3-异氯酸丙基)Ξ乙氧基硅烷(24.7g，0.1mol)和550mL 无水DMF加入IL烧瓶，揽拌15min，接着取烘丙胺(6.6g，0.12mol)和80血无水DMF混合后移至 滴液漏斗，逐滴加入烧瓶，并升溫至90°C下回流反应20h。反应结束，减压蒸馈除去溶剂，得 到产物1-烘丙基-3-(3-(Ξ乙氧基娃基)丙基)脈(21.7g，产率，72%);其反应方程式为：
[0045]
[0046] 第五步，称取150°C-18(rC真空干燥化的硅胶（10g，7皿)加入到500mL双口烧瓶，在 氮气保护下加入第四步产物1-烘丙基-3-(3-(Ξ乙氧基娃基）丙基)脈(8g，26.5mmol)与 300mL无水甲苯，在11(TC下揽拌回流20h，过滤，用甲醇洗涂干燥，得产物烘基官能化硅胶； 其反应方程式为：
[0047]
[004引第六步，称取Ξ苯基憐(2.62g，0.0 Imo 1)加入到1 OOmL双口烧瓶中，接着加入120mL 乙腊，揽拌，再滴加加1(2.1旨，0.01111101)和201^乙腊的混合液，在25°(：下反应化。反应结束 后，过滤干燥得到Ξ苯基憐与舰化铜的配位化合物(4.3g，产率95 % );其反应方程式为：
[0049]
[0050] 第屯步，将第五步产物烘基官能化硅胶(8g，7ym)及300血无水甲苯/化晚(体积比5 :1)加入到500mL双口烧瓶，在氮气保护下在依次向其中加入第Ξ步产物6-叠氮基-2，3-双 (苯基氨基甲酸醋衍生物)直链淀粉(8g)和做为催化剂的第六步产物Ξ苯基麟-舰化铜配位 化合物（57mg，0.769mmol)，于110°C下反应4