专利名称：一种阿戈美拉汀的制备方法
技术领域：
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种新的制备阿戈美拉汀的方法。
背景技术：
阿戈美拉汀，结构式如I所不，系统命名N-[2_(7-甲氧基-I-萘基)乙基]乙酸胺，CAS号为138112-76-2，由Servier公司研制，2009年在欧洲上市。阿戈美拉汀既是首个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺2c (5HT2c)受体拮抗剂。在严重抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中具有积极的活性。
权利要求
1. 一种结构式I的阿戈美拉汀的制备方法，
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述非质子极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、二甲基亚砜或环丁砜。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的非质子极性溶剂为乙二醇二甲醚。
4.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述芳构化试剂与结构式4的化合物的摩尔比为I 10: I。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述芳构化试剂与结构式4的化合物的摩尔比为2 2. 5:1。
6.根据权利要求I或5任一所述的制备方法，其特征在于所述芳构化试剂为二氯二氰基苯醌或四氯苯醌。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述芳构化试剂为为四氯苯醌。
8.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述有机酸选自乙酸，丙酸和正丁酸中的一种。
9.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述结构式3的化合物在雷尼镍的催化下，加氢还原反应的压力为O. f2Mpa。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述结构式3的化合物在雷尼镍的催化下，加氢还原反应的压力为O. 3、· 8 Mpa0
11.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述的含氨醇类溶剂为含氨的甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述的含氨醇类溶剂为含氨的乙醇。
13.—种阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于具体包括如下步骤 O反应容器中投入乙二醇二甲醚，氢化钠，温度控制在15±2°C，加入结构式4的化合物，滴加腈甲基磷酸二甲酯，3 4小时滴完，控制温度10°C，搅拌15小时，冷却至5°C以下，缓慢加入少量水，将剩余的氢化钠反应完，再滴入10%的盐酸溶液调PH至5飞，加入二氯甲烷萃取，有机层减压浓缩至干，残留物加入乙醇升温溶解，冷却结晶，过滤，得到(7-甲氧基_3，4- 二氢-2H-萘-I-亚基)乙腈； 2)反应容器中投入四氯苯醌，冰乙酸以及步骤I制备的(7-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-I-亚基)乙腈，搅拌，加热至回流，反应12小时，冷至室温，减压蒸馏反应液，残留物加入甲苯溶解，过滤，滤液用5%的亚硫酸钠溶液洗涤，再用水洗涤，过滤，分层，甲苯层减压浓缩，残留物加入乙醇溶解，搅拌，冷却结晶，过滤，得到I-氰基-7-甲氧基-I-萘甲醇乙酸酯； 3)高压釜中投入步骤2制备的I-氰基-7-甲氧基-I-萘甲醇乙酸酯，雷尼镍，乙醇，氨水，氮气置换，通入氢气，控制压力在O. 3^0. 8 Mpa,温度4(T60°C，反应7小时，反应液冷却，过滤回收雷尼镍，滤液减压浓缩至干，加入甲苯和水洗涤，分层，甲苯层再加入饱和食盐水洗涤，分层，甲苯层减压浓缩得到2- (7-甲氧基-I-萘基)乙胺； 4)反 应容器中投入甲苯、三乙胺以及步骤3制备的2-(7-甲氧基-I-萘基)乙胺，在温度30°C以下缓慢滴加乙酸酐，滴毕后于2(T30°C反应5小时，反应结束后滴入水，水解掉剩余的乙酸酐，过滤，滤饼水洗至PH=7，滤液的甲苯层水洗至PH=7，合并滤饼和所述滤液的甲苯层，减压浓缩至干，残留物加入甲苯，升温回流溶清，冷至0-5°C，结晶，过滤，滤饼烘干得到所述阿戈美拉汀。
全文摘要
本发明公开了一种结构式1的阿戈美拉汀的制备方法，包括结构式5的7-甲氧基萘满酮，氢化钠催化下，在非质子极性溶剂中与腈甲基磷酸二甲酯反应，生成结构式4的(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈，然后在芳构化试剂存在下，与有机酸反应，生成结构式3的1-氰基-7-甲氧基-1-萘基甲醇酯，然后在含氨的醇类溶剂中，在雷尼镍的催化下加氢还原，生成结构式2的2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺，最后，与乙酸酐反应，生成结构式1的阿戈美拉汀，并以固体形式分离出来。本发明方法具有合成路线短，反应条件简单，原料价廉易得，反应条件温和，环境友好，产品收率和纯度高等优点，适于大规模工业生产。
文档编号C07C231/02GK102875408SQ201210378968
公开日2013年1月16日 申请日期2012年10月9日 优先权日2012年10月9日
发明者蒋元森, 殷清华, 徐烘材, 蒋慧纲 申请人:江西同和药业有限责任公司