一种对烷氧基苯乙酸及其中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种对烷氧基苯乙酸及其中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 对甲氧基苯乙酸是合成新一代抗抑郁药文拉法辛的中间体，也是合成葛根素、异 黄酮类等多种心血管药物的中间体，同时也是合成中枢性镇咳药右美沙芬的关键中间体。 关于它的合成方法，国内外的报道主要有以下几种方法：
[0003]路线1:
[0004]
[0005]《辽宁化工》（1993, 24(6)，P45-46)中报道了由苯乙腈为起始原料，经硝化、水解、 还原、重氮化和水解制备对羟基苯乙酸，再对其进行甲基化即可得到对甲氧基苯乙酸。该路 线为早期合成路线，步骤较多，副产物多，损失大，使用的原料对环境的污染很大，收率也较 低，为31. 7%。《中国医药工业杂志》（1993,24 (6)，P276-7)中报道了针对上述合成路线的 工艺改进，先对对硝基苯乙腈进行还原，重氮化，将酸水解置于最后，制备得到对羟基苯乙 酸总收率为28%。
[0006]路线 2 :
[0007]
[0008] JP57185234, 1982报道了以苯酚和乙醛酸为起始原料，制备得到对羟基扁桃酸，在 对其还原a位羟基得到对羟基苯乙酸。通过对其甲基化即可得到对甲氧基苯乙酸。该路 线为90年代制备对羟基苯乙酸的主要合成路线，反应步骤少，产品质量好，但原料较贵，成 本较高。
[0009]路线 3 :
[0010]
[0011] JP58206541，1983和GB2078718, 1982报道了以对氯苯乙腈为起始原料，经水解， 芳羟基化制备得到对羟基苯乙酸，对其甲基化即可得到对甲氧基苯乙酸。该路线中对氯苯 乙腈原料是常见的农药中间体，易得且价格低廉，目前有厂家采用此路线进行生产，但是 该路线中的芳环羟基化反应需要在强碱，高温高压下反应，对设备要求很高，同时使用的 8-羟基喹啉酮无法重复使用，后处理较繁琐。
[0012] 路线 4:
[0013]
[0014] US5149866, 1992 和 Synthetic Communications, 2003, 33 (I)，P59-63 报道了由对 甲氧苯乙酮同硫磺和六水哌嗪反应，重排及水解得到对甲氧基苯乙酸，其中对甲氧基苯乙 酮主要由茴香醚通过傅克酰基化制备。该路线原料成本较低，但是路线中傅克反应的三氯 化铝及Willgerodt-Kindler重排反应后产生的硫化氢对环境污染较大，三废处理困难，收 率也较低。
【发明内容】
[0015] 本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中存在的反应路线过长、收率低、污 染环境、操作繁琐复杂，对设备要求高及成本高等缺陷而提供了一种对烷氧基苯乙酸及其 中间体的制备方法。本发明的制备方法收率高、纯度高、反应条件温和、操作简单、绿色环保 以及更适合工业化生产。
[0016] 本发明提供了一种如式I所示的对烷氧基苯乙酸的制备方法，其包括下列步骤：
[0017] ( 1)水中，在碱的存在下，将如式II所示的化合物进行水解开环成盐反应，制得如 式III所示的化合物；
[0018] (2)步骤（1)的反应结束后,调节体系pH值至7~14后,反应体系直接在氧化剂 的作用下，将如式III所示的化合物进行脱羧反应，制得如式I所示的对烷氧基苯乙酸；
[0019]
[0020] 其中，R为C1~C4的烷基；M为碱金属离子。
[0021] 所述的C1~C4的烷基较佳地为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基；更佳地为甲基。 所述的碱金属离子较佳地为钠离子或钾离子。
[0022] 步骤（1)中，所述的水解开环成盐反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的 方法和条件，本发明特别优选下列条件：所述的碱较佳地为无机碱。所述的无机碱较佳地为 氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢化钠中的一种或多种，更佳地为氢氧化钠和/或氢氧化 钾。所述的碱还可以碱水溶液的形式存在，所述的碱水溶液的质量百分比较佳地为20%~ 35%，更佳地为25%~35% ;所述的质量百分比为是指碱的质量占碱水溶液总质量的百分比。 所述的如式II所示的化合物与所述的碱的摩尔比较佳地为1:1~1:10,更佳地为1:4~ 1:6。所述的水与如式II所示的化合物的体积质量比较佳地为2mL/g~10mL/g。所述的 水解开环成盐反应温度较佳地为〇~150°C，更佳地为90~IKTC。所述的水解开环成盐 反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以如式 II所示的化合物消失时为反应终点，反应时间较佳地为0. 5~5小时，较佳地为1. 5~3小 时。
[0023] 步骤（1)中，所述的水解开环成盐反应结束后，也可经后处理。所述的后处理的方 法和条件较佳地为将水解开环成盐反应的反应液，调节体系PH值至7~14,过滤，得如式 III所示的化合物；再在水中，在氧化剂的作用下，将如式III所示的化合物进行所述的脱羧反 应，制得如式I所示的化合物。其中，所述的调节体系PH值得方法和条件可为本领域此类 反应常规的方法和条件，本发明中优选本领域常规的酸，调节反应液中的pH值为7~14即 可。所述的酸较佳地为盐酸、硫酸和乙酸中的一种或多种，更佳地为盐酸。所述的PH值较 佳地为8~10。
[0024] 步骤（2)中，所述的脱羧反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条 件，本发明特别优选下列条件：所述的氧化剂较佳地为双氧水。所述的如式III或式II所示的 化合物与氧化剂的摩尔比较佳地为1: 〇. 5~1:5,更佳地为1:1~1: 2。所述的脱羧反应温 度较佳地为〇~50°C，更佳地为20~30°C。所述的脱羧反应的进程可以采用本领域中的 常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以如式III所示的化合物消失时为反应终 点，反应时间较佳地为Ih~3h小时。
[0025] 步骤（2)中，所述的脱羧反应结束后，较佳地经后处理。所述的后处理的方法和条 件较佳地为将脱羧反应的反应液与亚硫酸钠溶液混合后，与酸混合至PH值为1~3,析出固 体，过滤，干燥，得如式I所示的化合物。其中，所述的亚硫酸钠溶液的质量百分比可为本领 域常规所用，较佳地为质量百分比为5%的亚硫酸钠溶液，所述的质量百分比为是指亚硫酸 钠的质量占亚硫酸钠溶液总质量的百分比。所述的酸较佳地为盐酸、硫酸和乙酸中的一种 或多种，更佳地为盐酸，所述的酸的质量分数可为本领域常规所述，只要能调节反应体系的 PH值为1~3即可。
[0026] 所述的如式I所示的化合物，较佳地经纯化处理。所述的纯化的方法和条件可为 本领域纯化常规的方法和条件，较佳地为重结晶。所述的重结晶的方法较佳地包括以下步 骤：将如式I所示的化合物与水混合后，析晶，即可。
[0027] 所述的如式I所示的对烷氧基苯乙酸的制备方法，其还可进一步包括下列步骤： 水中，在催化剂的作用下，将如式IV所示的化合物和乙内酰脲进行缩合反应，制得所述的如 式II所示的化合物；
[0028]
[0029] 其中，R为C1~C4的烷基。
[0030] 其中，所述的缩合反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，本 发明特别优选下列条件：所述的催化剂较佳地为醇胺类化合物。所述的醇胺类化合物较佳 地为异丙醇胺和/或乙醇胺。所述的如式IV所示的化合物与所述的乙内酰脲的摩尔比较佳 地为1:1~1:2,更佳地为1:1~1:1. 2。所述的如式IV所示的化合物与所述的催化剂的摩 尔比较佳地为1:0. 1~1:1. 5,更佳地为1:0. 3~1:1。所述的水与如式IV所示的化合物的 体积质量比较佳地为5mL/g~20mL/g，更佳地为8mL/g~15mL/g。所述的反应的温度较佳 地为0~150°C，更佳地为90~IKTC。所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规 测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以如式IV所示的化合物消失时为反应终点， 反应时间较佳地为〇. 5~10小时。
[0031] 其中，所述的缩合反应结束后，较佳地经过后处理。所述的后处理的方法和条件较 佳地包括以下步骤：将缩合反应的反应液过滤，得母液，滤饼用水洗涤、干燥，即得如式II所 示的化合物。所述的母液可套用至下批反应至少三次。
[0032] -种如式II所示的化合物的制备方法，其包括下列步骤：水中，在醇胺类化合物的 催化下，将如式IV所示的化合物和乙内酰脲进行缩合反应，制得如式II所示的化合物；所述 的如式IV所示的化合物与所述的催化剂的摩尔比为1:0. 1~1:1. 5 ;
[0033]
[0034] 其中，R为C1~C4的烷基，所述的缩合反应的方法和条件同前所述。
[0035] 本发明中，所述的如式I所示的化合物，其合成路线较佳地如下所示：
[0036]
[0037] 在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳 实例。
[0038] 本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0039] 本发明的积极进步效果在于：
[0040] 本发明的制备方法反应条件温和、操作简单、绿色环保、成本低，目标化合物的收 率高、纯度也高，适合工业化大生产。
【具体实施方式】
[0041] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商 品说明书选择。
[0042] 实施例1如式II所示的化合物的制备
[0043] 在装有搅拌器和温度计的250mL三口反应瓶中加入茴香醛（13.6g，0. lmol)、乙内 酰脲（10. lg，〇. lmol)、去离子水150mL和乙醇胺（3g，0. 05mol)，强力搅拌下，由室温升温 至95°C，原料逐渐溶解，之后便有黄色固体不断析出，反应4h后，TLC监控，原料基本反应 完全，降温至室温，过滤，并用水洗涤滤饼后，干燥，得到黄色固体的中间体式II 20. lg，收率 92%，母液可以套用到下一批中间体式II的制备。
[0044] 实施例2如式II所示的化合物的制备
[0045] 在装有搅拌器和温度计的250mL三口反应瓶中加入茴香醛（13.6g，0. lmol)、乙内 酰脲（10.lg，〇. lmol)、去离子水68mL和异丙醇胺（7. 5g，0.lmol)，强力搅拌下，由室温升温 至150°C，原料逐渐溶解，之后便有黄色固体不断析出，反应4h后，TLC监控，原料基本反应 完全，降温至室温，过滤，并用水洗涤滤饼后，干燥，得到黄色固体的中间体式II 17. 5g，收率 80%。
[0046] 实施例3如式II所示的化合物的制备
[0047] 在装有搅拌器和温度计的250mL三口反应瓶中加入茴香醛（13.6g，0. lmol)、乙 内酰脲（20. 2g，0. 2mol)、