制备3-烷硫基-2-溴吡啶的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制备用于生产表现出优异除草活性的氟烷基吡啶-磺酰脲衍生物的关 键中间体吡啶化合物的新方法、用于该制备的新的烷硫基烯烃衍生物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 已经在本申请人提交的专利申请(PCT/KR2013/006269)中公开了作为用于生产表 现出优异除草活性的氟吡磺隆的关键中间体的以下式1的化合物。
[0003] 「式 11
[0004]
[0005] 其中，A表示C3-C5_烷基或C3-C 6_环烷基，或者表示未取代的或被选自&-〇2-烷基和 &-C2-烷氧基的取代基1 -至5-取代的苄基。
[0006] 可以通过使式3的化合物与式4的氨基锂强碱反应并随后与式5的亲电体化合物反 应，制备式1的化合物。
[0007] [式 3]
[0008]
[0009] [式 4]
[0010]
[0011] [式 5]
[0012] A-S-X
[0013] 其中，n表示〇或3，
[0014] Α表示C3-C5-烷基或C3-C6-环烷基，或者表示未取代的或被选自&-C2-烷基和&-C2-烷氧基的取代基1-至5-取代的苄基，以及
[0015] X表示氯或S-A。当X表示S-A时，式5的化合物是以下的具有对称结构的式5a的二硫 化物化合物。
[0016] [式 5a]
[0017] A-S-S-A
[0018] 式4的氨基锂强碱的反应具有需要_78°C或更低的超低温条件的问题。此外，当该 强碱与吡啶环反应时，其不仅移除3-位氢原子，而且也移除吡啶环中的4-位氢原子，从而产 生5-10 %的量的在3-位和4-位均具有亲电体的式6的副产物。
[0019] [式 6]
[0020]
[0021 ]其中，A与上文所定义的相同。
[0022]已经报道，通过使从式7的1，1，3,3_四甲氧基丙烷与式8的乙腈之间的反应获得的 式9的氰基-二烯中间体化合物与溴化氢/乙酸溶液反应，在没有超低温条件的情况下直接 生产式 10的2-溴吡啶环化合物(J·Org· Chem. 39，3436( 1974) ;EP 0323881 (1989))。
[0023] [式 7]
[0024]
[0025]
[0026]
[0027]
[0028]
[0029]
[0030]
[0031 ]其中，EWG表示吸电子基团，尤其是烷基酯基、氰基或烷基磺基。
[0032]上述反应描述在以下反应路线中。
[0033][反应路线1]
[0034]
[0035]还已知，被具有弱吸电子强度的三氟甲硫基取代的式11的乙腈与式7的1，1，3,3_ 四甲氧基丙烷反应，以产生所述氰基-二烯衍生物。然而，在该情况下，报道了式13的化合物 混于式12的氰基-二烯衍生物中并且收率非常低(EP 0014893A2)。
[0036] [式 11]
[0042] 上述反应描述在以下反应路线中。[0043][反应路线2]
[0037]
[0038]
[0039]
[0040]
[0041]
[0044]
[0045]当在与反应路线2相同的条件中使用式14的烷硫基乙腈替代式11的乙腈时，反应 不进行，因为在亚甲基周围吸电子能力变得极弱。
[0046] 「式 141
[0047]
[0048] 其中，A表示C3-C5_烷基或C3-C6_环烷基，或者表示未取代的或被选自&-(： 2-烷基和 &-C2-烷氧基的取代基1 -至5-取代的苄基。
[0049] 考虑到上述问题，本发明人已经集中地研究了在不使用低温反应器的情况下使用 反应性较低的式14的烷硫基乙腈来便利地制备用于生产氟吡磺隆的高纯度的式1的关键中 间体化合物的方法。因此，本发明人已经成功地构思出通过在没有超低温条件的情况下使 新的烷硫基烯烃衍生物与溴化氢反应来合成在吡啶环的3-位具有烷硫基取代基的式1的吡 啶衍生物的方法。本发明人还已经开发出制备该新的化合物的方法以完成本发明，所述化 合物具有弱吸电子强度，以致于其不能通过已知的方法生产。
【发明内容】
[0050] 技术问题
[0051] 本发明的目的是提供制备用于生产表现出优异除草活性的氟吡磺隆的关键中间 体化合物的新方法。
[0052] 本发明的另一目的是提供用于制备所述中间体化合物的新的烷硫基烯烃衍生物 及其制备方法。
[0053] 技术方案
[0054] 因此，本发明提供式2的烷硫基烯烃衍生物，其用于制备用于生产氟吡磺隆的以下 式1的关键中间体吡啶衍生物。
[0055] [式1]
[0056]
[0057]
[0058]
[0059] 其中，
[0060] A表示C3-C5_烷基或C3-C6_环烷基，或者表示未取代的或被选自&-C2-烷基和&-C2-烷氧基的取代基1-至5-取代的苄基，
[0061 ] X表示环状仲胺或RiR2N仲胺，其中办和此各自独立地表示&-(：3烷基，或者表示未取 代的或被选自&-C2-烷基和&-C2-烷氧基的取代基1 -至5-取代的苯基。
[0062] 优选地，所述环状仲胺选自吡咯烷、哌啶和吗啉，并且心和此各自独立地选自甲基、 乙基、丙基和苯基，或者选自被选自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基1-至5-取代的苯 基。
[0063]优选的式2化合物的实例为：
[0064] 2_(节硫基)_5_[甲基(苯基)氨基]戊-2，4_二稀臆、
[0065] 2_(叔丁基硫基)-5_[甲基(苯基)氨基]戊-2,4_二烯腈、
[0066] 5-[甲基(苯基)氨基]_2_(丙_2_基硫基)戊-2，4_二稀臆、
[0067] 5-[甲基(4-甲氧基苯基)氨基]-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4_二烯腈、
[0068] 5-[甲基(4-乙氧基苯基)氨基]-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈、
[0069] 2_(苄硫基)-5_[乙基(苯基)氨基]戊-2,4_二烯腈、
[0070] 2_(节硫基)_5_ [丙基(苯基)氨基]戊_2，4_二稀臆、
[0071] 2_(苄硫基)-5_[甲基(4-甲基苯基)氨基]戊-2,4_二烯腈、
[0072] 5_(哌啶-1-基)-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4_二烯腈、
[0073] 2_(苄硫基)-5-(哌啶-1-基)戊-2,4_二烯腈、
[0074] 2_(叔丁基硫基)-5-(哌啶-1-基)戊-2,4_二烯腈、
[0075] 2_(节硫基)_5_(二甲基氨基)戊_2，4_二稀臆、
[0076] 2_(节硫基)_5_(二乙基氨基)戊_2，4_二稀臆、
[0077] 2_(节硫基)_5_(二丙基氨基)戊_2，4_二稀臆、
[0078] 2_(叔丁基硫基)-5-(二甲基氨基)戊-2,4_二烯腈、
[0079] 5_(二甲基氨基)_2_(丙_2_基硫基)戊_2，4_二稀臆、
[0080] 2-(苄硫基)-5-(吗啉-4-基)戊-2,4-二烯腈、
[0081] 2-(叔丁基硫基)-5-(吗啉-4-基)戊-2,4-二烯腈以及
[0082] 5-(吗啉-4-基)-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈。
[0083]更优选的式2化合物的实例为：
[0084] 5-[甲基(苯基)氨基]_2_(丙-2-基硫基)戊-2，4_二稀臆、
[0085] 5-(哌啶-丨-基)-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈、
[0086] 5-(二甲基氨基)-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈以及 [0087] 5_(吗啉-4-基)-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈。
[0088] 通过在溶剂的存在下使以下式14的化合物和式15的化合物与有机酸和有机碱同 时反应，制备本发明的式2的化合物。
[0089] [式 2]
[0090]
[0091]
[0092]
[0093]
[0094]
[0095] 其中，
[0096] A表示C3-C5_烷基或C3-C 6_环烷基，或者表示未取代的或被选自&-C2-烷基和&-C2-烷氧基的取代基1-至5-取代的苄基，
[0097] X表示环状仲胺或RifcN仲胺，其中心和心各自独立地表示烷基，或者表示未 取代的或被选自&-C2-烷基和&-C2-烷氧基的取代基1 -至5-取代的苯基。
[0098]可以通过与式15的丙稀醛衍生物的直接Knovenagel缩合反应来获得本发明的式2 的化合物，所述式2的化合物不能通过上述反应路线1或2的方法获得，因为所述式14的化合 物中的烷硫基的吸电子强度非常弱。
[0099] 根据本发明，通过在溶剂的存在下使所述式2的化合物与溴化氢反应，制备用于生 产氟吡磺隆的以下式1的关键中间体吡啶衍生物。
[0100] [式 1]
[0101]
[0102]
[0103]
[0104] 其中，
[0105] A表示C3-C5-烷基或C3-C6-环烷基，或者表示未取代的或被选自&-C2-烷基和&-C2- 烷氧基的取代基1-至5-取代的苄基，
[0106] X表示环状仲胺或RiR2N仲胺，其中办和此各自独立地表示&-(：3烷基，或者表示未取 代的或被选自&-C2-烷基和&-C2-烷氧基的取代基1 -至5-取代的苯基。
[0107] 在下文，更详细地描述本发明。
[0108] 根据本发明，通过在本发明的溶剂的存在下使所述式2的化合物与溴化氢反应，制 备用于生产氟吡磺隆的以下式1的中间体吡啶衍生物。该反应在以下反应路线中描述。
[0109] [反应路线3]
[0110]
[0111] 其中，A和X与上文所定义的相同。
[0112] 详细的反应条件如下。在该反应中，溴化氢可以以在适当溶剂中的溴化氢气体形 式使用，或以溶解在乙酸中的溴化氢溶液形式使用。溴化氢优选过量地使用，并且更优选以 3至5当量的量使用。可以在0°C至40°C的温度下，优选5°C至25°C的温度下，更优选5°C至15 °(：的温度下，进行该反应。
[0113] 当溴化氢气体用于该反应时，使溴化氢气体经过其中溶解有所述式2的化合物的 溶液。当使用溴化氢溶液时，向其中溶解有所述式2的化合物的溶液添加溴化氢/乙酸溶液。 或者，可以向溴化氢/乙酸溶液添加其中溶解有所述式2的化合物的溶液。
[0114] 不参与该反应的任何一般溶剂可以用于该反应。优选的溶剂是醇，例如甲醇和乙 醇；芳香烃，例如苯、甲苯和二甲苯；四氢呋喃或二氯甲烷。用于制备起始材料化合物2的溶 剂还可以在不经改变的情况下用于该反应。
[0115]用于制备所述式1的化合物的所述式2的化合物是新的烷硫基烯烃衍生物。本发明 提供所述式1的化合物及其制备方法。
[0116] 可以通过在溶剂回流的条件下使所述式14的化合物和所述式15的化合物连同有 机酸和有机碱反应，经由Knovenagel缩合反应制备本发明的式2的化合物(Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis,Mundy,B-P·;Ellerd,M.G.,John ffiley&Sons, Inc. 1988)。该反应在以下反应路线中描述。
[0117] [反应路线4]
[0118]
[0119]其中，A和X与上文所以定义的相同。
[0120]详细的反应条件如下。不参与该反应的任何一般溶剂可以用于该反应。优选的溶 剂是芳香烃，例如苯、甲苯和二甲苯。在溶剂回流的条件下，保持反应温度以去除水。作为添 加剂，诸如乙酸、苯甲酸或丙酸的有机酸与诸如吗啉、吡咯烷、哌啶、二甲胺、二乙胺或N-甲 基苯胺的仲胺有机碱的组合可以用于该反应。可以以〇.〇1当量的催化量至3当量的量、优选 以0.1至2当量的量使用所述有机酸。可以以0.01当量的催化量至3当量的量、优选以0.2至2 当量的量使用所述有机碱。在100 °C至150°C的温度下，在回流同时去除副产物水的条件下， 进行该反应。
[0121] 用于制备本发明的式2的化合物的所述式14的化合物可以商购获得，或者可以经 由常规核取代反应，通过使式16的化合物与氯乙腈反应来简易地制备