一种5-溴尿嘧啶的制备方法
【技术领域】：
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体是指一种5-溴尿嘧啶的制备方法。
【背景技术】：
[0002] 5-溴尿嘧啶是一种人工合成的碱基类似物。在生物体内5-溴尿嘧啶类似胸腺嘧 啶，由于含有5-溴尿嘧啶的核酸对光的敏感性大，因此可应用于选择性地破坏细胞和人工 诱变，同时也可作为示踪剂用于生命体中。5-溴尿嘧啶也是一种药物，被用于治疗发炎细胞 等。5-溴嘧啶衍生物作为一种非常有用的药物中间体，经偶联反应可得到大量新的具有生 理活性的药物，是新型小分子革E向抗乳腺癌（如Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib) 的重要中间体。
[0003] 目前，啼啶衍生物的溴代方法主要是在Br2-H20(JournalofOrganicChemistry, 2014, 79 (8)，3336-3347)、Br2-CH2C12-DMF(Nucleosides,Nucleotides&Nucleic Acids, 2005, 24 (5-7)，557-569)、NBS(JournalofLabelledCompoundsandRadiop harmaceuticals，1991，29 (4)，393-403)、LiBr-Ce(NH4) 2 (N03) 6(JournalofOrganic Chemistry, 1990, 55 (16) ,4928-33)、NBS-TBAB-微波（Synthesis, 2005,（7) ,1103-1108)体 系中在C-5位直接进行溴化。
[0004] 这些方法均有一些不足之处是：需要用到高沸点和高毒性的溶剂，后处理非常麻 烦且对环境污染较大；有些反应需要昂贵的溴化试剂与催化剂，也有文献尝试使用比较绿 色环保的KBr-H202-过氧化氢酶的系统进行溴代，但是对尿嘧啶的产率非常的低，只有4% (BulletinoftheChemicalSocietyofJapan, 1989, 62(11), 3750-3751)〇
【发明内容】
：
[0005] 针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于设计提供一种反应工艺绿色 环保，同时产率高、后处理简单、生产成本低的5-溴尿嘧啶的制备方法。
[0006] 本发明采取的技术方案如下：
[0007] -种5-溴尿啼啶的制备方法，其特征在于：以尿啼啶为起始原料，溴化钠和次氯 酸钠为溴代试剂，水为溶剂，在酸性条件下进行溴代反应，得到5-溴尿嘧啶。
[0008] 进一步的设置如下：
[0009] 将尿嘧啶溶解在酸溶液中，然后加入溴化钠，再滴加次氯酸钠溶液，加完后搅拌， 反应完成后，除掉过量的次氯酸钠，再用碱调剂pH溶液，过滤、洗涤、干燥，得到白色的固 体。
[0010] 所述的酸为盐酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、甲酸、磷酸中的一种。
[0011] 所述的酸为盐酸，盐酸的摩尔浓度范围为2mol/L~12mol/L之间。
[0012] 溴化钠和尿嘧啶的摩尔比为1. 5~4 :1。
[0013] 次氯酸钠和尿嘧啶的摩尔比为1. 0~3 :1。
[0014] 次氯酸钠的浓度为lmol/L~2mol/L〇
[0015]反应的温度为0~50°C，优选在室温下进行反应，反应的时间为1~5小时，优选 为3小时。
[0016] 次氯酸钠在室温下加入，加完后，室温下搅拌，反应3小时。
[0017]反应完成后，用饱和硫代硫酸钠除掉过量的次氯酸钠。
[0018] 本发明涉及的反应方程式如下：
[0019]
[0020] 本发明具有以下有益效果：
[0021] 1、本发明中，次氯酸钠（NaCIO)在酸性条件下与溴化钠反应生成分子溴。这比处 理液Br2体系更安全，而溴分子一生成便立即进行亲电取代反应而消耗，因此反应体系比较 绿色环保，避免了大量的液溴的操作。
[0022] 2、反应的溶剂是酸水溶液，不需要用有毒、高沸点的有机溶剂。
[0023] 3、反应的温度温和，可以在室温中完成反应。
[0024] 4、反应的后处理简单：反应完的产物直接在水中析出，过滤即可以得到99%以 上纯度的产品。
[0025] 5、收率高：本发明的产率普遍超过90%。在控制酸与次氯酸钠的浓度和用量，以 及优选反应温度和反应时间，可以获得更好的产率，最高可达95 %以上。
[0026] 综上：采用本发明的合成方法，一方面可以使整体的制备工艺更绿色环保，更适合 工业化生产，另一方面，本发明可以获得良好收率和纯度的目标产物，具有突出的效果和经 济价值。
[0027] 以下结合附图和【具体实施方式】对本发明作进一步说明。
【附图说明】：
[0028]图1为本发明实施例制备的5-溴尿嘧啶的高效液相色谱图（光学纯度检测，岛津 1(：-1(^1'，色谱柱：5111111^^1^￥?-005柱，150\4.6111111，511111，检测波长 ：25411111，溶剂：乙腈： 水=60 : 40);
[0029] 峰表
[0030]检测器AChi254nm
[0031]
[0032] 图2为本发明实施例制备5-溴尿嘧啶的（:HNMR，400M，溶剂D20)核磁共振图谱。
【具体实施方式】：
[0033] 实施例1:
[0034]将 45ml的盐酸（6mol/L)和 10g尿啼啶（89mmol)和 18. 4g的NaBr(178mmol)加 到250mL的三口瓶中，50 °C的温度下加热搅拌半小时，然后冷却到室温后，快速搅拌下滴加 54mL的NaC10(2mol/L)水溶液，加完后室温反应3小时，点样监控反应终点，反应完之后 用淀粉碘化钾试纸检测是否反应液中还有NaCIO,若有，则用饱和硫代硫酸钠除掉过量的 NaCIO。然后用6mol/L的NaOH调节pH值到8 - 9左右得到白色固体，抽滤，用冰乙醇洗涤 1次，得到5 -溴尿嘧啶15. 6g，产率为91. 5%。
[0035] 产物确认：制备的产物的液相色谱图、核磁共振图谱如图1、图2所示。
[0036]替换例1-1~1-7 :
[0037] 制备方法同实施例1，区别在于：如表1所示，调整盐酸的摩尔浓度、盐酸的体积、 次氯酸钠和溴化钠的用量，并检测其对反应产率的影响。
[0038]表1、
[0039]
[0040] 如表1所示，在5-溴尿嘧啶的合成中，盐酸的浓度和用量以及次氯酸钠的浓度和 用量对反应的时间和产率均有明显的影响，从数据中可以看出：当盐酸、溴化钠、次氯酸钠 和尿嘧啶的摩尔比为3 :3:1.6 :1的时候产率最高，盐酸浓度为6mol/L，次氯酸钠的浓度高 对反应有促进作用。
[0041] 实施例2-5为不同酸和不同反应温度的收率对照。
[0042] 实施例2 :
[0043]将 12ml的醋酸和 10g尿嘧啶（89_〇1)和 18. 4g的NaBr(178_〇1)加到 250mL 的三口瓶中，常温下加热搅拌半小时，然后快速搅拌下滴加54mL的NaCIO(2mol/L)水溶液， 加完后室温反应3小时，点样监控反应终点，反应完之后用淀粉碘化钾试纸检测是否反应 液中还有NaCIO,若有，则用饱和硫代硫酸钠除掉过量的NaCIO。然后用NaOH调节pH值到 8 -9左右得到白色固体，抽滤，用冰乙醇洗涤1次，得到5 -溴尿嘧啶15.lg，产率为88. 6%。
[0044] 实施例3 :
[0045] 在250mL的三口瓶中将10g尿嘧啶（89mmol)和5mL的水混合搅拌下滴加21ml 的浓硫酸，滴完后搅拌5 - 10分钟，再加入18. 4g的NaBr(178mmol)，然后再快速搅拌下滴 加54mL的NaC10(2mol/L)水溶液，加完后室温反应3小时，点样监控反应终点，反应完之 后用淀粉碘化钾试纸检测是否反应液中还有NaCIO,若有，则用饱和硫代硫酸钠除掉过量的 NaCIO。然后用6M的NaOH调节pH值到8 -9左右得到白色固体，抽滤，用冰乙醇洗涤1次， 得到5 -溴尿嘧啶16. 2g，产率为95. 1 %。
[0046] 实施例4 :
[0047]将 45ml的盐酸（6mol/L)和 10g尿啼啶（89mmol)和 18. 4g的NaBr(178mmol)加 到250mL的三口瓶中，50 °C的温度下加热搅拌半小时，然后冷却到室温后，快速搅拌下滴加 54mL的NaCIO(2mol/L)水溶液，加完后50°C反应1. 5小时至反应完成，反应完之后用6mol/ L的NaOH调节pH值到8 - 9左右得到白色固体，抽滤，用冰乙醇洗涤1次，得到5 -溴尿嘧 啶15. 3g，产率为89. 8%。
[0048] 实施例5:
[0049]将 45ml的盐酸（6mol/L)和 10g尿啼啶（89mmol)和 18. 4g的NaBr(178mmol)加到 250mL的三口瓶中，50°C的温度下加热搅拌半小时，然后冷却到0°C，快速搅拌下滴加45mL 的NaCIO(2mol/L)水溶液，加完后0°C下反应1. 0小时，然后自然升温至室温再反应2h左右 至反应完成，反应完之后用6mol/L的NaOH调节pH值到8 - 9左右得到白色固体，抽滤，用 冰乙醇洗涤1次，得到5 -溴尿嘧啶15. 9g，产率为93. 3%。
【主权项】
1. 一种5-溴尿啼啶的制备方法，其特征在于：以尿啼啶为起始原料，溴化钠和次氯酸 钠为溴代试剂，水为溶剂，在酸性条件下进行溴代反应，得到5-溴尿嘧啶。2. 根据权利要求1所述的一种5-溴尿嘧啶的制备方法，其特征在于：将尿嘧啶溶解在 酸溶液中，然后加入溴化钠，再滴加次氯酸钠溶液，加完后搅拌，反应完成后，除掉过量的次 氯酸钠，再用碱调剂PH溶液，过滤、洗涤、干燥，得到白色的固体。3. 根据权利要求2所述的一种5-溴尿嘧啶的制备方法，其特征在于：所述的酸为盐 酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、甲酸、磷酸中的一种。4. 根据权利要求3所述的一种5-溴尿嘧啶的制备方法，其特征在于：所述的酸为盐 酸，盐酸的摩尔浓度范围为2mol/L~12mol/L之间。5. 根据权利要求1所述的一种5-溴尿嘧啶的制备方法，其特征在于：溴化钠和尿嘧啶 的摩尔比为1. 5~4 :1。6. 根据权利要求1所述的一种5-溴尿啼啶的制备方法，其特征在于：次氯酸钠和尿啼 啶的摩尔比为1. 〇~3 :1。7. 根据权利要求1所述的一种5-溴尿嘧啶的制备方法，其特征在于：次氯酸钠的浓度 为 lmol/L~2mol/L〇8. 根据权利要求1所述的一种5-溴尿嘧啶的制备方法，其特征在于：反应的温度为 0~50 °C，反应的时间为1~5小时。9. 根据权利要求1所述的一种5-溴尿嘧啶的制备方法，其特征在于：次氯酸钠在室温 下加入，加完后，室温下搅拌，反应3小时。10. 根据权利要求1所述的一种5-溴尿嘧啶的制备方法，其特征在于：反应完成后，用 饱和硫代硫酸钠除掉过量的次氯酸钠。
【专利摘要】本发明公开了一种5-溴尿嘧啶的制备方法，以尿嘧啶为起始原料，溴化钠和次氯酸钠为绿色溴代试剂，水为溶剂，在酸性条件下进行温和的溴代反应，得到高纯度的目标产物。本发明合成工艺绿色环保、后处理方便，适合大规模工业化生产。
【IPC分类】C07D239/553
【公开号】CN105111153
【申请号】CN201510489814
【发明人】沈永淼, 鲁颖颖, 季衡, 彭风, 梁学正, 陶菲菲, 朱露露
【申请人】绍兴文理学院
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2015年8月11日