(1r,2r)-反式环己烷二羧酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物合成技术领域，特别涉及一种（1R，2R)_反式环己烷二羧酸的 合成方法。
【背景技术】
[0002] (IR, 2R)-反式环己烷二羧酸结构如下：
[0003]
[0004] 现有技术中制备工艺一般是以顺式六氢苯酐为原料，经过碱化水解，再以酸为催 化剂进行异构化，选用手性试剂进行拆分的方法，步骤较长，收率不高，且产生的废液较多， 路线如下：
[0005]
【发明内容】
[0006] 为了解决以上现有技术中制备（1R，2R)_反式环己烷二羧酸步骤较长，收率不高， 且产生的废液较多的问题，本申请提供了一种操作相对简单、收率高、基本无废液产生的 (IR, 2R)-反式环己烷二羧酸的合成方法。
[0007] 本发明是通过以下步骤得到的：
[0008] -种（IR, 2R)-反式环己烷二羧酸的合成方法，以酸为催化剂水解顺式六氢苯酐， 得到的产物进行重结晶，得到（1R，2R)_反式环己烷二羧酸。合成路线如下：
[0009]
[0011] 所述的酸为硫酸、盐酸、磷酸、醋酸、氢溴酸和甲磺酸中的一种以上。
[0012] 优选水解反应温度为80-130°C，反应时间18-36小时。
[0013] 优选所述的酸为醋酸和氢溴酸的混合物，混合比例为7-3 :3-7,优选1-2 :1，优选 混合比例为1 :1或2 :1。
[0014] 所述的重结晶方法为用溶剂加热溶解，降温析出固体得（1R，2R)_反式环己烷二 羧酸，溶剂为乙醚、正丙醚、异丙醚、丁醚、苯甲醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇和正丙醇中的一种 以上。
[0015] 所述的重结晶方法中溶剂为异丙醚与乙醇的混合溶剂，混合比例为3~7 :7~3， 优选3-4:6-7,优选混合比例为3:7或4:6。
[0016] 优选以酸为催化剂水解顺式六氢苯酐具体操作步骤如下：
[0017] 取15g顺式六氢苯酐与酸溶液于反应瓶中，加热120°C回流反应，用碱中和，搅拌， 过滤，滤液中和至pH=2,搅拌，过滤，得到白色颗粒状产物。
[0018] 优选重结晶方法中加热温度为80-130度，加热的时间18-36小时。
[0019] 本发明的有益效果：
[0020]1)采用混合酸对顺式六氢苯酐进行水解，得到的混合物中（IR, 2R)-反式环己烷 二羧酸的比例高，使反应转化率高，节约成本；
[0021] 2)采用混合溶剂进行重结晶，结晶效率高，回收率高，节约成本，增加市场竞争 力；
[0022] 3)制得高纯度、高收率的（1R，2R)_反式环己烷二羧酸，仅需二次重结晶即可得到 高纯度的产物，使用的溶剂较少，溶剂可回收利用。
【具体实施方式】
[0023] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明：
[0024] 下文中提到的70 %硫酸、48 %氢溴酸溶液均是指硫酸浓度为70%、氢溴酸浓度为 48%的水溶液，48%醋酸溶液是指醋酸浓度为48%的水溶液，48%氢溴酸：醋酸（1 :1)溶液 是指氢溴酸和醋酸浓度分别为48%的水溶液按照1 :1比例混合的混合溶液。
[0025] 实施例1
[0026]取15g顺式六氢苯酐与150ml70%硫酸溶液于反应瓶中，加热120°C回流反应26 小时，用10%氢氧化钠中和，同时加入活性炭，搅拌1小时，过滤，滤液用盐酸中和至pH = 2,搅拌lh，过滤，得到白色颗粒状产品顺式-1，2-环己烷二羧酸和（1R，2R)_反式环己烷二 羧酸的混合物（15 :85)10. lg。
[0027] 将上步的混合物用4倍异丙醚加热回流1小时，然后降至室温，在降温过程中 慢慢析出固体，在室温下搅拌2小时、过滤，烘干，得到纯度较高的粗品，然后再用4倍 异丙醚加热回流溶解，降至室温，搅拌2小时，过滤，烘干得到白色颗粒（IR, 2R)-反式 环己烷二羧酸6. 4g，收率38.2%。mp(°C) :229-230°C，HPLC纯度99%。核磁图谱表征 结果,H-NMR (400MHz，DMS0-d6) S :1. 23 (d，2H)，1.69 (s，1H)，1.93 (d，1H)，2.35 (d，1H)， 12. 087(s，1H，-C00H) 〇
[0028] 实施例2
[0029] 取15g顺式六氢苯酐与300ml48%氢溴酸溶液于反应瓶中，加热120°C反应18小 时，用10%氢氧化钠中和，同时加入活性炭，搅拌1小时，过滤，滤液用盐酸中和至pH = 2， 搅拌lh，过滤，得到白色颗粒状产品顺式-1，2-环己烷二羧酸和（IR, 2R)-反式环己烷二羧 酸的混合物（HPLC，14 :86) 11. 0g。
[0030] 将上步的混合物用4倍异丙醚加热回流1小时，然后降至室温，在降温过程中慢慢 析出固体，在室温下搅拌2小时、过滤，烘干，得到纯度较高的粗品，然后再用4倍异丙醚加 热回流溶解，降至室温，搅拌2小时，过滤，烘干得到（IR, 2R)-反式环己烷二羧酸7. 2g，收率 43. 0%。白色颗粒，HPLC纯度99%。
[0031] 实施例3
[0032] 取15g顺式六氢苯酐与300ml48 %醋酸溶液于反应瓶中，加热120°C反应20小 时，用10%氢氧化钠中和，同时加入活性炭，搅拌1小时，过滤，滤液用盐酸中和至PH= 2， 搅拌lh，过滤，得到白色颗粒状产品顺式-1，2-环己烷二羧酸和（IR, 2R)-反式环己烷二羧 酸的混合物（HPLC，20 :80) 11. 2g。
[0033] 将上步的混合物用4倍异丙醚加热回流1小时，然后降至室温，在降温过程中慢慢 析出固体，在室温下搅拌2小时、过滤，烘干，得到纯度较高的粗品，然后再用4倍异丙醚加 热回流溶解，降至室温，搅拌2小时，过滤，烘干得到（IR, 2R)-反式环己烷二羧酸6. lg，收率 36. 4%。白色颗粒，HPLC纯度98%。
[0034] 实施例4
[0035] 取15g顺式六氢苯酐与48%氢溴酸：醋酸（1 :1)混合溶液300ml于反应瓶中，加热 120°C反应20小时，用10%氢氧化钠中和，同时加入活性炭，搅拌1小时，过滤，滤液用盐酸 中和至pH = 2,搅拌lh，过滤，得到白色颗粒状产品顺式-1，2-环己烷二羧酸和（IR, 2R)-反 式环己烷二羧酸的混合物（HPLC，10 :90) 14. 4g。
[0036] 将上步的混合物用4倍异丙醚加热回流1小时，然后降至室温，在降温过程中慢慢 析出固体，在室温下搅拌2小时、过滤，烘干，得到纯度