较高的粗品，然后再用4倍异丙醚加 热回流溶解，降至室温，搅拌2小时，过滤，烘干得到（IR, 2R)-反式环己烷二羧酸9. lg，收率 54. 3%。白色颗粒，HPLC纯度99%。
[0037] 实施例5
[0038] 取15g顺式六氢苯酐与48%氢溴酸：醋酸（2 :1)混合溶液300ml于反应瓶中，加热 120°C反应20小时，用10%氢氧化钠中和，同时加入活性炭，搅拌1小时，过滤，滤液用盐酸 中和至pH = 2,搅拌lh，过滤，得到白色颗粒状产品顺式-1，2-环己烷二羧酸和（IR, 2R)-反 式环己烷二羧酸的混合物（HPLC，12 :88) 11. 7g。
[0039] 将上步的混合物用4倍异丙醚加热回流1小时，然后降至室温，在降温过程中慢慢 析出固体，在室温下搅拌2小时、过滤，烘干，得到纯度较高的粗品，然后再用4倍异丙醚加 热回流溶解，降至室温，搅拌2小时，过滤，烘干得到（IR, 2R)-反式环己烷二羧酸7g，收率 42. 4%。白色颗粒，HPLC纯度99%。
[0040] 实施例6
[0041] 取15g顺式六氢苯酐与48%氢溴酸：醋酸（1 :1)混合溶液300ml于反应瓶中，加热 120°C反应20小时，用10%氢氧化钠中和，同时加入活性炭，搅拌1小时，过滤，滤液用盐酸 中和至pH = 2,搅拌lh，过滤，得到白色颗粒状产品顺式-1，2-环己烷二羧酸和（IR, 2R)-反 式环己烷二羧酸的混合物（HPLC，10 :90) 14. 5g。
[0042] 将上步的混合物用4倍乙醇加热回流1小时，然后降至室温，在降温过程中慢慢 析出固体，在室温下搅拌2小时、过滤，烘干，得到纯度较高的粗品，然后再用4倍乙醇加热 回流溶解，降至室温，搅拌2小时，过滤，烘干得到（IR, 2R)-反式环己烷二羧酸9. 5g，收率 56. 7%。白色颗粒，HPLC纯度99%。
[0043] 实施例7
[0044] 取15g顺式六氢苯酐与48%氢溴酸：醋酸（1 :1)混合溶液300ml于反应瓶中，加热 120°C反应20小时，用10%氢氧化钠中和，同时加入活性炭，搅拌1小时，过滤，滤液用盐酸 中和至pH = 2,搅拌lh，过滤，得到白色颗粒状产品顺式-1，2-环己烷二羧酸和（IR, 2R)-反 式环己烷二羧酸的混合物（HPLC，10 :90) 14. 6g。
[0045] 将上步的混合物用4倍混合溶剂异丙醚：乙醇（3 :7)加热回流1小时，然后降至室 温，在降温过程中慢慢析出固体，在室温下搅拌2小时、过滤，烘干，得到纯度较高的粗品， 然后再用4倍混合溶剂加热回流溶解，降至室温，搅拌2小时，过滤，烘干得到（IR, 2R)-反 式环己烷二羧酸10. 4g，收率62. 1%。白色颗粒，HPLC纯度99%。
[0046] 实施例8
[0047] 取15g顺式六氢苯酐与48%氢溴酸：醋酸（1 :1)混合溶液300ml于反应瓶中，加热 120°C反应20小时，用10%氢氧化钠中和，同时加入活性炭，搅拌1小时，过滤，滤液用盐酸 中和至pH = 2,搅拌lh，过滤，得到白色颗粒状产品顺式-1，2-环己烷二羧酸和（IR, 2R)-反 式环己烷二羧酸的混合物（HPLC，10 :90) 14. 6g。
[0048] 将上步的混合物用4倍混合溶剂异丙醚：乙醇（4 :6)加热回流1小时，然后降至室 温，在降温过程中慢慢析出固体，在室温下搅拌2小时、过滤，烘干，得到纯度较高的粗品， 然后再用4倍混合溶剂加热回流溶解，降至室温，搅拌2小时，过滤，烘干得到（IR, 2R)-反 式环己烷二羧酸12. lg，收率72. 2%。白色颗粒，HPLC纯度99%。
[0049] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受实施例的限 制，其它任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、组合、替代、简化均应为 等效替换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种（IR, 2R)-反式环己烷二羧酸的合成方法，其特征在于以酸为催化剂水解顺式 六氢苯酐，得到的产物进行重结晶，得到（IR, 2R)-反式环己烷二羧酸。2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的酸为硫酸、盐酸、磷酸、醋酸、氢 溴酸和甲磺酸中的一种以上。3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于水解反应温度为80-130°C，反应时间 18-36小时。4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的酸为氢溴酸和醋酸的混合物， 混合比例为7-3 :3-7。5. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的重结晶方法为用溶剂加热溶 解，降温析出固体得（1R，2R)_反式环己烷二羧酸，溶剂为乙醚、正丙醚、异丙醚、丁醚、苯甲 醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇和正丙醇中的一种以上。6. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的重结晶方法中溶剂为异丙醚与 乙醇的混合溶剂，混合比例为3~7 :7~3。7. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于以酸为催化剂水解顺式六氢苯酐具体 操作步骤如下： 取15g顺式六氢苯酐与酸溶液于反应瓶中，加热120 °C回流反应，用碱中和，搅拌，过 滤，滤液中和至pH = 2，搅拌，过滤，得到白色颗粒状产物。8. 根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于加热温度为80-130度，加热的时间 18-36小时。9. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的酸为氢溴酸和醋酸的混合物， 混合比例为2 :1或1 :1。10. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的重结晶方法中溶剂为异丙醚 与乙醇的混合溶剂，混合比例为3 :7或4 :6。
【专利摘要】本发明涉及化合物合成技术领域，特别涉及一种(1R,2R)-反式环己烷二羧酸的合成方法。用顺式六氢苯酐以酸为催化直接水解，得到顺式和(1R,2R)-反式环己烷二羧酸的混合物，再用溶剂进行重结晶，得到较纯的(1R,2R)-反式环己烷二羧酸，该方法操作相对简单，采用混合酸对顺式六氢苯酐进行水解，得到的混合物中(1R,2R)-反式环己烷二羧酸的比例高，使反应转化率高，节约成本；采用混合溶剂进行重结晶，结晶效率高，回收率高，节约成本，增加市场竞争力；制得高纯度、高收率的(1R,2R)-反式环己烷二羧酸，仅需一次重结晶即可得到高纯度的产物，使用的溶剂较少，溶剂可回收利用。
【IPC分类】C07C51/087, C07C61/09
【公开号】CN104945237
【申请号】CN201510250817
【发明人】郝胜先, 桑运福, 楼志腾, 石清慧, 柳海杰
【申请人】济南磐石医药科技有限公司
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2015年5月15日