一种以羧酸为底物一锅法合成2,4-二取代噻唑的新方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种高效、廉价地合成2, 4-二取代噻唑化合物的新方法，属于有机化 学技术范畴。
【背景技术】
[0002] 噻唑结构在天然产物中广泛存在，2, 4-二取代噻唑化合物在其中扮演着尤为重 要的角色。含有此结构的天然产物不仅生物学活性优良，而且常常作为重要的有机合成 中间体，在药物合成中被广泛应用。例如：环状六肽VenturamideA和VenturamideB是 2007年被分离出来的一类含2, 4-二取代噻唑结构的天然产物，研究发现其具有良好的抗 疟活性（J.Nat.Prod2007, 70, 397 - 40L)。其对体外抗疟原虫（Plasmodiumfalciparum) 的抑制活性分别可以达到8. 2μΜ和5. 6μΜ。近来，科学家从我国南海的深海放线菌 (Marinactinosporathermotolerans)中，也分离出一种含有连续噻唑结构的环肤化合物， 并将其命名为MarthiapeptideA，研究发现这类新型的含噻唑化合物具有显著的抗肿瘤活 性（J.Nat.Prod2012, 75, 2251-2255.)。MelithiazolesA~N类化合物是 1999 年从粘细 菌(Melittangiumlichenicola)中分离出的一种含噻唑结构的天然产物，其被发现具有良 好的抗真菌活性（Eur.J.Org.Chem. 1999, 10, 3601-2608.)
[0003] 科学家们推测自然界中存在的2, 4-二取代噻唑化合物，很有可能来自于生物体 内蛋白质的分解代谢作用。在生物体内，包含有半胱氨酸结构的多肽化合物被氧化降解、异 构最终生成了 2, 4-二取代的噻唑化合物。
[0004] 近来，科学家们对这类化合物的化学合成工作也广泛开展了起来。目前，虽然已有 多种合成2, 4-二取代噻唑的新方法被成功报道。但是，这类化合物的合成研究工作仍面临 着一些不足：产率低、操作步骤繁琐、反应条件苛刻等因素，都严重制约了对这类化合物的 合成和深入研究。因此，寻找一种高效、可靠、简便、廉价的新方法来完成噻唑的合成，对于 药物研究和有机合成研究而言，仍具有重要的意义。
[0005] 迄今为止，已有许多种化学方法和策略在噻唑化合物的合成中得到成功应用，最 著名的是Hantzsch反应，研究发现在酸性条件下，硫代酰胺类化合物（硫脲）与a-卤 代羰基化合物（溴代丙酮酸乙酯）反应，通过[3+2]的合成策略，可以高产率的生成噻唑 (LiebigsAnn.Chem. 1888, 249, 31-33.) 〇
[0006]
[0007] 近年来，Holzapfel、Meyers、Nicolaou等科学家虽然对Hantzsch反应进行了一系 列修改，但仍需要多步合成的硫代酰胺类底物才能进行。
[0008] 1996年，Wipf小组利用硫代酰胺类化合物与炔基甲磺酰基碘苯（高碘试剂）在碱 性条件下反应，实现了噻唑化合物的合成。
[0009]
[0010] 2000年，Domling教授提出了一种通过多组分Ugi反应合成2, 4-二取代噻唑的新 方法（TetrahedronLett. 2002, 43, 6897-6901.)。
[0011]
[0012] 2010年，Chan小组报道在对甲苯磺酸催化下，丙炔醇衍生物可以与硫代酰胺反应 制备多取代噻唑。（J. 〇rg.Chem. 2010, 75, 6290-6293.)
[0013]
[0014] 除了以上几种方法外，从噻唑烷、噻唑啉多步氧化制备2, 4-二取代噻唑化合物的 方法也很常见。
【发明内容】
[0015] 本发明的目的是针对已有噻唑合成方法底物制备繁琐、合成步骤冗长、操作复杂 等缺点，直接以廉价易得的羧酸为底物，在偶联试剂和有机膦试剂的共同作用下，通过一锅 多步法串联反应，在碱性温和的反应条件下，高效地完成2, 4-二取代噻唑化合物的合成。
[0016] 本发明涉及一种一锅五步法合成2, 4-二取代噻唑化合物的方法，属于有机化学 技术范畴。如通式I所示，羧酸底物在偶联试剂和有机膦试剂等相应的反应条件下，与 β-叠氮二硫化物反应，可以简便、高效地合成目标2, 4-二取代噻唑化合物。
[0017] 本发明的有益效果：步骤简短、操作简单，避免了多步反应所需的繁琐后处理过 程。采用稳定的二硫化物代替多步反应所需的硫醇化合物，直接利用廉价易得的羧酸作为 反应底物，大大提高了这类化合物的合成效率。反应在较温和的条件下进行，对多种底物有 良好的适用性，且该反应条件对多种官能团和保护基有良好的耐受性。
【具体实施方式】：
[0018] (1)
[0019]
[0020] 步骤一：取25ml烧瓶，避光的条件下，加入220mg正丁酸并用15ml四氢呋喃溶解。
[0021] 步骤二：在冰水条件下，向体系中加入二环己基碳二亚胺494mg和15mg4-二甲氨 基吡啶，升温至室温，并继续搅拌2小时。
[0022] 步骤三：β-叠氮二硫化物200mg加入到反应中，并继续向体系中加入276mg三丁 基膦，常温反应1小时。
[0023] 步骤四：向体系中加入1. 2g三苯基膦，并加热至回流维持10小时。
[0024] 步骤五：冰水浴冷却至0°C，缓慢向体系中加入750mgDBU(1，8-二氮杂双环 [5. 4. 0]i^一碳-7-烯）和792mg三氯溴甲烷（BrCCl3)并维持低温继续反应1小时。
[0025] 后处理：冰水条件下，向体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应并持续搅拌0.5小 时，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸干，得到黄色油状物，硅 胶柱分离（乙酸乙酯/石油醚=3:1)后得到无色油状物272mg(产率为67% )，核磁确认 为目标噻唑产物。1HNMR(400MHz) :δ1. 〇2(t,J= 7. 2Hz, 3H), 1. 80-1. 87(m, 2H), 3. 04(t，J =7. 6Hz, 2H), 3. 95 (s, 3H), 8. 09 (s, 1H)；13CNMR(lOOMHz)δ13. 6, 23. 5, 35. 5, 52. 4, 127. 1, 1 46. 3, 162. 0, 172. 4〇
【主权项】
1.本发明提供了一种直接W駿酸为底物，一锅法、高效合成2, 4-二取代喔哇化合物的 新方法。如通式I所示，此方法W廉价易得的駿酸为底物，操作简便，仅需一步，即可完成 2, 4-二取代喔哇化合物的高效合成，且具有良好的底物适用性和拓展性。将駿酸底物与目-叠氮二硫化物溶解在有机溶剂中，顺次加入邸CI、DIPEA、Η了基麟 和Η苯基麟，在偶联试剂和有机麟试剂的共同作用下，完成喔哇晰中间产物的合成，最后通 过向体系中加入氧化试剂的方法，一锅法完成2, 4-二取代喔哇化合物的合成。 通式I中： Rl可为邸3, 0邸3, 0邸2邸3, 0C(邸3)3,Ν(邸3)2,Ν(邸2邸3)2,NCHs(0邸3)，或其它基团。 R2可为H，邸3,C2H5,C3H7,C4H9,CsHii，CeHi3,饼3,C0CH3,CeHs，CHzCeHs，CH(邸3)2,邸2邸(邸3)2,0- (N02) -CsHa，m- (N02) -C化，P- (N02) -CsHa，0-(邸3) -CsHa，m-(邸3) -CsHa，P-(邸3) -C化，3， 4,5-(0邸3)3-〔6也o-I-CeH*，m-I-CeH*，p-I-CeH*，2-C4H3S，2-C4H3O,COOCHs,COOH,CH(OTBDPS) CH3,CH(OTBDM巧CH3,p-CfftCOOH或其它基团。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，喔哇合成的反应条件为；偶联试剂，有机 麟试剂，有机碱，氧化试剂，有机溶剂。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度在-2(TC-10(TC之间。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间在5分钟-300小时之间。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应溶剂可W为四氨巧喃、N，N-二甲基甲 醜胺、己二醇二甲離、二氯甲焼、Η氯甲焼、1,2-二氯己焼、甲苯、化巧、苯。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，偶联试剂可W为二（Η甲基娃基）碳醜 二亚胺、Ν，Ν-二异丙基碳二亚胺、1-己基-(3-二甲基氨基丙基）碳醜二亚胺盐酸盐、1-己 基-(3-二甲基氨基丙基）碳醜二亚胺、二环己基碳二亚胺、二苯碳二亚胺、1-叔了基-3-己 基碳醜二亚胺、Η苯基麟/偶氮二甲酸二己醋、二碳酸二叔了醋等。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，有机碱试剂可W为1-居基苯并Η哇、 4-二甲氨基化巧、化巧、Η己胺、四甲基己二胺、二异丙基己基胺、1，8-二氮杂双环[5. 4. 0] ^--碳-7-帰等，优选4-二甲氨基化巧。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，氧化试剂可W为化化/化(OAc)2/ t-BuOOCOPh、DBU/NIS、DBU/化CCI3,活化二氧化儘、Ni〇2、2, 3-二氯-5,6-二氯基-1，4-苯 酿、NaH/DBU、氧气等。
【专利摘要】本发明提供了一种直接以普通羧酸为底物，在偶联试剂和有机膦试剂的共同作用下，通过与β-叠氮二硫化物在温和的反应条件下反应，先制备得到噻唑啉中间产物，进而通过加入氧化试剂，一锅法高效合成2,4-二取代噻唑化合物的新方法。如通式I所示，本方法操作简便、以廉价易得的羧酸为底物、仅需一步反应、反应条件温和、产率优异，在2,4-二取代噻唑的合成中能够起到重要的作用。
【IPC分类】C07D277/56
【公开号】CN105315226
【申请号】CN201410332419
【发明人】刘义, 刘军, 杜宇国
【申请人】中国科学院生态环境研究中心
【公开日】2016年2月10日
【申请日】2014年7月11日