含嘧啶结构的对称环己烷羧酸酰胺类sglt2/sglt1双靶点抑制剂、制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及2型糖尿病的治疗的药物领域。具体而言，本发明设及对2型糖尿病 有治疗作用的一类含喀晚结构的对称环己烧駿酸酷胺类SGLT2/SGLT1双祀点抑制剂、其制 备方法W及在医药上的用途。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种W高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于膜岛素分泌缺陷或 其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、 肾、屯、脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。目前尚无根治糖尿病的方法，但通过多种治疗 手段可W对糖尿病进程进行适当控制。主要包括几个方面：糖尿病患者的教育，自我监测血 糖，饮食治疗，运动治疗和药物治疗。口服降血糖药物由很多种，如横酷脈类、双脈类、唾挫 烧二酬类、糖巧酶抑制剂类，等等，但是该些药物普遍具有各种不同的副作用，如肝脏毒性、 低血糖、腹胀、屯、脏病风险，等等。因此全新作用祀点的药物在临床上是迫切需求的。
[0003] 钢-葡萄糖共转运体（sodium-glucose linked transporter, SGLT)是一种葡 萄糖转运蛋白，有两种亚型即S化T1和SGLT2,两者在肾脏近曲小管中均有分布，对肾脏中 葡萄糖重吸收的贡献分别为10%和90%，除此之外SGLT1也分布在肠道中，与GLUT -起 负责肠道中葡萄糖的吸收。抑制SGLT2能使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液 而随尿液排出，从而降低血糖浓度，目前上市的SGLT2抑制剂有多个，如dapagliflozin、 canagliflozin 和 empagliflozin 等。
[0004] 该些上市的抑制剂均是选择性的SGLT2抑制剂，对SGLT1抑制作用很弱。在SGLT2 抑制剂研发的初期，S化T2/S化T1的选择性曾经被认为是很重要的指标，因为抑制SGLT1 在理论上可能引起肠胃道副反应。但是近几年的研究表明，该种理论上的担屯、是没有必 要的，且已经被LX4211的临床试验所证实狂ambrowicz B, et al.Effects of LX4211,a dual sodium-dependent glucose cotransporters land 2inhibitor, on postprandial glucose,insulin, glucagon-like peptide 1, and peptide tyrosine in a dose-timing s1:udy in healthy subjects, Clin Ther., 2013, 35 巧），1162-1173. e8)。由于 SGLT2/SGLT1 抑制剂能够在抑制SGLT2的基础上进一步抑制SGLTl，而该种抑制能够增加肾脏中尿糖的 排出并减少肠道中葡萄糖的吸收，因此该类抑制剂被认为是一种全新的控制血糖的选择。
[0005] 本发明公开了一类含喀晚结构的对称环己烧駿酸酷胺类SGLT2/SGLT1双祀点抑 制剂，该些化合物可用于制备治疗2型糖尿病的药物。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的是提供一种具有良好的SGLT2/SGLT1双祀点抑制活性，具有通 式I的一类非糖巧类化合物。
[0007] 本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。
[000引本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分，W及一种或多种 药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗2型糖尿病方面的应用。
[0009] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0010] 本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：
【主权项】
1. 具有通式I结构的化合物，
其中，R选自H、C1-C^烷基。
2. 权利要求2所定义的通式I化合物，选自下列化合物，
3. 合成权利要求1-2任一所定义的属于通式I的化合物的方法：
化合物II在与1，3-丙二胺（III)反应，得到化合物IV ;化合物IV与氨基被叔丁氧羰 基（Boc)保护的氨基酸V在DCC(N，N-二环己基碳化二亚胺）存在下缩合，得到化合物VI ; 化合物VI经酸处理脱去保护基得到化合物VII ;化合物VII与化合物VIII在DCC存在下 缩合得到化合物I ;其中R的定义如权利要求1-2任一所述。
4.权利要求1-2之一所定义的通式I化合物在制备治疗2型糖尿病药物方面的应用。
【专利摘要】本发明涉及与2型糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一类含嘧啶结构的对称环己烷羧酸酰胺类SGLT2/SGLT1双靶点抑制剂、其制备方法以及在制备2型糖尿病药物中的应用。其中，R选自H、C1-C5的烷基。
【IPC分类】A61K31-506, A61P3-10, C07D239-42
【公开号】CN104649980
【申请号】CN201510075341
【发明人】蔡子洋
【申请人】佛山市赛维斯医药科技有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2015年2月11日