4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2h-酞嗪-1-酮的多晶型物的制作方法
【专利说明】4- 口- (4-环丙烷嚴基-脈瞎-1 -嚴基）-4-氣-节 基]-2H-駄瞎-1-酬的多晶型物
[OOOU 本申请是申请日为2007年10月15日、发明名称为"4-[3-(4-环丙烷幾基-嗽 嗦-1-幾基）-4-氣-苄基]-2H-献嗦-1-酬的多晶型物"的中国专利申请201210060660. X的分案申请。
[0002] 本发明设及晶型和合成特别的献嗦酬衍生物的改进方法、合成中间体和药物组合 物W及该晶型的用途。
[000引哺乳动物的酶PARP (-种113-kDa的多结构域蛋白质）参与了 DNA损伤的信号转 导，其具有识别并迅速与dm单链或双链的断裂处结合的能力值'Amours等人，Biochem. J. , 342, 249-268(1999)) 0
[0004] 若干观察结果已经得出结论，PARP参与多种DM-相关功能，包括基因扩增、细 胞分裂、分化、调亡、DNA碱基切除修复，W及影响端粒长度和染色体稳定性（d'Adda di 化径3即a 等人，化1:脚6 Gen. , 23 (1), 76-80 (1999))。
[0005] 对PARP调控DNA修复和其他过程的机理研究已经确认了它在细胞核内的聚 (ADP-核糖）链生成中的重要性（Althaus, F. R.和化chter, C.，"ADP-化bosylation of Proteins:Enzymology and Biological Significance"，Springer-Verlag, Berl in(1987))。与DNA结合的活化的PARP利用NAD在多种核的祀蛋白上合成聚（ADP-核 糖），包括拓扑异构酶、组蛋白和PARP本身巧him等人，Biochem. Bio地ys. Res. Commun. , 245, 1-10(1998)) 〇
[0006] 聚（ADP-核糖基）化作用也与恶性转化有关。例如，PARP活性在所分离的SV40-转 化的成纤维细胞的核中较高，而白血病细胞和结肠癌细胞都显示出比相应的正常白细胞 和结肠粘膜更高的酶活性（Miwa 等人，Arch. Biochem. Bio地ys.，181，313-321 (1977); Burzio 等人，Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. , 149, 933-938 (1975) ; W 及 Hirai 等人，Cancer Res.，43,3441-：3446(1983))。
[0007] PARP的大量低分子量抑制剂已经被用于阐明聚（ADP-核糖基）化作用在DNA 修复中的功能作用。在用烧化剂处理的细胞中，PARP的抑制导致DM-链断裂和细胞杀 死的显著增加值urkacz 等人，化1:脚6, 283, 593-596(1980) ;Berger, N. A. , Radiation Research, 101,4-14(1985))。
[000引随后，该类抑制剂已经显示出通过抑制潜在致命性损伤的修复而增强放射响应的 效果炬 en-Hur 等人，British Journal of Cancer, 49 (增刊 VI), ：34-42 (1984) ;Schlicker 等人，Int. J. Radiat. Bioi.，75, 91-100 (1999))。PARP抑制剂已报道在放射敏感的低氧肿 瘤细胞中有效扣S 5, 032, 617 ;US 5, 215, 738 和 US 5, 041，653)。
[0009] 此外，PARP敲除（PARP-/-)的动物显示出响应于烧化剂和丫 -照射的基因组不稳 定性（Wang 等人，Genes Dev. ,9, 509-520(1995) ;Menissier de Murcia 等人，Proc.P'Jatl. Acad. Sci. USA, 94, 7303-7307 (1997))。
[0010] PARP的作用已经在某些血管疾病、败血症性休克、局部缺血损伤和神经毒性中得 到证明（Cantoni 等人，Biochim. Bio地ys. Acta, 1014, 1-7 (1989) ;Sz油0 等人，J. Clin. Invest.，100, 723-735 (1997))。造成DM链断裂的氧自由基DM损伤，其随后被PARP识别， 是对该类疾病状态的主要作用因素，如PARP抑制剂研究所显示（Cosi等人，J. Neurosci. Res.，39, 38-46 (1994) ;Said 等人，Proc.化tl. Acad. Sci. U. S. A.，93, 4688-4692 (1996))。 最近，PARP被证明在出血性休克的发病机制中起作用（Liaudet等人，Proc.化tl.Acad. Sci. U. S. A. , 97 (3), 10203-10208 (2000)) 〇
[0011] 也已证明，哺乳动物细胞的高效的逆转录病毒感染受到PARP活性抑制的阻滞。对 重组逆转录病毒载体感染的该类抑制作用发生在多种不同的细胞类型中（Gaken等人，J. Virology, 70化)，3992-4000 (1996))。因此PARP抑制剂已被开发用在抗病毒治疗和癌症治 疗中（W0 91/18591)。
[001引此外，推测PARP的抑制可延缓人成纤维细胞老化特征的出现（Rattan和 Clark, Biochem. Biophys. Res. Comm. , 201 (2), 665-672 (1994))。该可能与 PARP 在控制端粒 功能中所起的作用有关（d'Adda di I^aga即a等人，化1:脚6 Gen. ,23(1),76-80(1999))。
[0013] WO 2004/080976公开了多种献嗦酬衍生物、其在抑制PARP中的活性W及其在治 疗癌症中的相应用途，无论其是作为放疗或化疗的辅剂还是作为标准的单一药物使用。
[0014] W0 2005/053662描述了 PARP抑制剂、特别是献嗦酬衍生物作为碱基切除修复 炬ER)抑制剂的用途。描述了该些抑制剂在制备治疗癌症的药物中的用途，所述癌症具有同 源重组（HR)依赖的DNA DSB修复活性的缺陷，特别是具有BRCA1和/或BRCA2缺陷表型的 癌症。
[0015] 在W0 2004/080976中公开的4-巧-(4-环丙烷幾基-嗽嗦-1-幾基）-4-氣-节 基]-2H-献嗦-1-酬（化合物A);
[0016]
【主权项】
1. 从2-羧基苯甲醛合成4- [3- (4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基）-4-氟-苄基]-2H-酞 嗪-1-酮的方法，该方法包括以下步骤： (a) 从2-羧基苯甲醛合成（3-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基）膦酸二乙酯； (b) 从（3-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基）膦酸二乙酯合成2-氟-5-[(E/ Z) - (3-氧代-2-苯并呋喃-I (3H)-亚基）甲基]苄腈； (c) 从2-氟-5-[(E/Z)-(3-氧代-2-苯并呋喃-1(3H)_亚基）甲基]苄腈、通过与水 合肼反应合成2-氟-5-[ (4-氧代-3, 4-二氢酞嗪-1-基）甲基]苄腈； (d) 从2-氟-5-[ (4-氧代-3, 4-二氢酞嗪-1-基）甲基]苄腈、通过与氢氧化钠反应 合成2-氟-5-(4-氧代-3, 4-二氢-酞嗪-1-基甲基）-苯甲酸； (e) 将2-氟-5-(4-氧代-3, 4-二氢-酞嗪-1-基甲基）-苯甲酸与1-(环丙基羰基） 哌嗪或其无机酸盐在酰胺偶联剂存在下反应。
2. 根据权利要求1的方法，其中在合成中不分离（3-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋 喃-1-基）膦酸二乙酯。
3. 根据权利要求1或2的方法，其中步骤（a)在2-甲基四氢呋喃中进行。
4. 根据权利要求3的方法，其中在步骤（a)中，将2-羧基苯甲醛与亚磷酸二乙酯的钠 盐反应，该盐通过将亚磷酸二乙酯加入冷却的叔戊醇钠的2-甲基四氢呋喃溶液而原位形 成。
5. 根据权利要求4的方法，其中在步骤（a)中，与亚磷酸二乙酯的钠盐的反应之后与甲 磺酸反应。
6. 根据权利要求1至5任一项的方法，其中步骤（b)在2-甲基四氢呋喃中、在添加三 乙胺下进行。
7. 根据权利要求1至6任一项的方法，其中在步骤（c)中，使用在四氢呋喃中的I. 1至 1. 3当量的水合肼，然后使用乙酸中和过量的水合肼。
8. 根据权利要求1至7任一项的方法，其中步骤（e)在碱存在下进行。
9. 根据权利要求8的方法，其中的碱是二异丙基乙胺。
10. 根据权利要求1至9任一项的方法，其中在步骤（e)中，无机酸是盐酸盐。
11. 根据权利要求1至10任一项的方法，其中在步骤（e)中，酰胺偶联试剂是2-(1H-苯 并三唑-1-基）-1，1，3, 3-四甲基脲名令六氟磷酸盐。
12. 根据权利要求1至11任一项的方法，其中步骤（e)在乙腈中进行。
13. 根据权利要求9的方法，其中在步骤（a)中，酰胺偶联试剂是2-(1Η-苯并三 唑-1-基）-1，1，3, 3-四甲基脲名言六氟磷酸盐，将其加至1-(环丙基羰基）哌嗪或其无机 酸盐的溶液、二异丙基乙胺和2-氟-5-(4-氧代-3, 4-二氢-酞嗪-1-基甲基）-苯甲酸， 且将所得溶液的温度保持在25°C或更低。 14. 2-氟-5-[ (4-氧代-3, 4-二氢酞嗪-1-基）甲基]苄腈（ED):
【专利摘要】本发明涉及晶型和合成特别的酞嗪酮衍生物的改进方法、合成中间体和药物组合物以及该晶型的用途，具体涉及晶型A形式的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮。
【IPC分类】C07D237-32
【公开号】CN104649979
【申请号】CN201510002348
【发明人】K·A·米尼尔, A·P·奥特里奇, D·J·隆德斯布拉夫, M·R·哈勒特, K·R·马尔霍兰德, J·D·皮塔姆, D·D·P·拉法恩, I·W·阿什沃思, M·F·琼斯, J·H·谢里曼
【申请人】库多斯药物有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2007年10月15日
【公告号】CA2664275A1, CA2664275C, CA2875147A1, CN101528714A, CN101528714B, CN102627611A, EP2064189A2, EP2064189B1, EP2374800A2, EP2374800A3, EP2824098A1, US7692006, US8247416, US20080146575, US20090270617, WO2008047082A2, WO2008047082A3