从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学合成技术领域，尤其是将缬沙坦母液中缬沙坦制备成缬沙坦甲酯 固体的方法。
【背景技术】
[0002] 缬沙坦为新一代血管紧张素 II受体拮抗剂，具有高度选择性和特殊的直接作用， 能有效拮抗ATl受体，其半衰期约为9小时，降压疗效可维持24小时以上，并有较好的谷峰 比值，具备广泛的治疗作用，病人耐受性好，是治疗高血压的一线药物。
[0003] 目前广泛采用的缬沙坦生产工艺是先制备得到缬沙坦甲酯，然后经水解反应得到 缬沙坦，而在水解反应过程中会发生部分消旋反应，生成缬沙坦手性异构体。为了降低缬沙 坦中手性异构体的含量，需要严格控制结晶条件，从而造成缬沙坦收率的降低，即缬沙坦结 晶母液中含有较多的缬沙坦及其手性异构体。如果缬沙坦结晶母液不加以回收利用，会导 致缬沙坦原料成本上升，同时也不利于减少排放，因此缬沙坦母液的回收利用不仅产生经 济效益，还具有良好的社会效益。
[0004] 最为理想的回收方式是从缬沙坦结晶母液中直接回收缬沙坦，但由于其中含有较 多的缬沙坦中手性异构体，回收缬沙坦需要经过多次重结晶处理才能符合质量要求，同时 回收得到的缬沙坦如何符合GMP规范，也存在一定的管理难度。而将缬沙坦结晶母液中的 缬沙坦重新反应成缬沙坦甲酯，则较好的解决了以上问题。
[0005] 目前广泛采用的缬沙坦结晶溶剂为乙酸乙酯，即缬沙坦结晶母液是缬沙坦及其手 性异构体的乙酸乙酯溶液。本发明是将缬沙坦结晶母液中的缬沙坦制备成缬沙坦甲酯固 体，经检测合格后可重新进行水解反应得到缬沙坦。将缬沙坦制备成缬沙坦甲酯的反应式 如下：
[0006]
【主权项】
1. 一种从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法，其特征是：包括以下步骤： (1) 缬沙坦结晶母液用酸性水溶液洗涤，干燥脱水，过滤； (2) 滤洗液蒸馏，回收缬沙坦结晶母液中的乙酸乙酯，蒸馏残留物用溶剂I溶解，加入 甲醇和催化剂，保温反应； (3) 保温结束后，用水洗涤； (4) 用氢氧化钠溶液萃取； (5) 将碱性萃取液调至酸性，用溶剂II萃取； (6) 萃取液干燥脱水，滴加到溶剂III中，结晶析出缬沙坦甲酯固体。
2. 根据权利要求1所述的从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法，其特征是：所 述的步骤（1)中酸性水溶液为pH = 2~5的盐酸水溶液，洗绦次数为2~4次，干燥脱水 剂为无水硫酸钠。
3. 根据权利要求1所述的从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法，其特征是：所 述的步骤（2)中溶剂I为甲苯或二甲苯，催化剂为浓硫酸，保温反应温度为70~90°C。
4. 根据权利要求1所述的从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法，其特征是：所 述的步骤（3)中保温反应的终点通过薄层层析方法确定。
5. 根据权利要求1所述的从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法，其特征是：所 述的步骤（4)中氢氧化钠溶液浓度为1~3%。
6. 根据权利要求1所述的从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法，其特征是：所 述的步骤（5)中酸性是指pH = 1~3,溶剂II为甲基叔丁基醚或异丙醚。
7. 根据权利要求1所述的从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法，其特征是：所 述的步骤（6)溶剂III为正己烷、正庚烷、环己烷或石油醚，结晶温度为0~15°C。
【专利摘要】本发明涉及一种从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法，包括以下步骤：缬沙坦结晶母液用酸性水溶液洗涤，干燥脱水，过滤；滤洗液蒸馏，回收缬沙坦结晶母液中的乙酸乙酯，蒸馏残留物用溶剂Ⅰ溶解，加入甲醇和催化剂，保温反应；保温结束后，用水洗涤；用氢氧化钠溶液萃取；将碱性萃取液调至酸性，用溶剂Ⅱ萃取；萃取液干燥脱水，滴加到溶剂Ⅲ中，结晶析出缬沙坦甲酯固体。本发明的有益效果是：能够有效降低缬沙坦原料成本，操作简便，适合于大规模工业化生产。
【IPC分类】C07D257-04
【公开号】CN104744389
【申请号】CN201510108609
【发明人】陈敖, 李鸣海, 黄建明, 曹忠伟, 陈兰萍
【申请人】常州康丽制药有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年3月12日