一种Pregabalin中间体母液及废水套用的方法
【技术领域】
[0001] 本发明提供一种Pregabalin中间体3-异丁基戊二酸单酰胺母液及废水套用的方 法，属于医药化工领域。
[0002] 发明背景
[0003] 普瑞巴林，英文名Pregabalin，别名：C1-1008,异丁加巴，商品名称：乐瑞卡，简 称PGB，2003年8月由辉瑞（Pfizer)公司在美国提出注册申请。其分子式：CsH17N02，* 子量：159. 23,熔点（°C) :184~186, CA的物质索引号：[148553-50-8]，中文化学名为： (S) - (+) -3-氨甲基-5-甲基己酸，英文化学名为：（S) - (+) -3- (aminomethyI) -5-methyIhex anioc acid。其结构式如下：
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[0005] 普瑞巴林是一种与抑制性神经递质y _氨基丁酸（y-aminobutyic acid，GABA) 的结构类似物。其作用机制是，作为配体可与中枢神经系统电压依赖性钙通道的a 2-S亚 基相结合，通过调节钙通道使得Ca2+在神经末梢处的内流减少，从而使一些神经递质（谷氨 酸、去甲肾上腺、5-羟色胺、多巴胺及P物质）的释放减少。在血液中不与血浆蛋白结合，也 无肝代谢，通过肾脏排泄，起效快，副作用小且时间短，多数病人可以耐受。普瑞巴林通过这 些活性和效应可起到抗惊厥、抗焦虑和止痛作用。
[0006] 本发明采用化学合成法，使用手性拆分剂对反应过程中某一化合物进行拆分，得 到普瑞巴林。以3-异丁基戊二酸为原料，用乙酸酐脱水环化生成3-异丁基戊二酸酐，3-异 丁基戊二酸酐在氨水中氨解，生成3-氨甲基-5-甲基己酸，用S-扁桃酸手性拆分得到目标 化合物（S)-⑴-氨甲基-5-甲基己酸，即普瑞巴林。合成路线如下：
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[0008] 普瑞巴林的工业化生产中，氨解工序收率一般为70 %~85%，部分物料残留于母 液中，单独对母液进行回收会造成原料、能耗和人工上的浪费；回收溶剂后，物料残存在高 沸物中，危险固废处理困难，运输过程存在较大的安全风险，对环境有一定污染。氨解工序 产生的高浓度废水量比较大，含氨盐较多，处理压力大。
【发明内容】
[0009] 本发明提供一种Pregabalin中间体3-异丁基戊二酸单酰胺母液及废水直接套 用，通过套用回收后的废水，可有效减少废水排放，减少反应中酸的使用量，套用母液制备 的3-异丁基戊二酸单酰胺，纯度多99. 5%，收率可达99. 0~102. 0%。
[0010] 本发明提供一种Pregabalin中间体3-异丁基戊二酸单酰胺母液及废水套用的制 备方法，包括以下步骤：
[0011] 1)将3-异丁基戊二酸酐滴加至质量分数为25%~28%的浓氨水中，保温反应；
[0012] 2)向体系加入回收废水后再将酸缓慢滴加至体系中，调节pH至2. 0~3. 0 ;
[0013] 3)将母液加至体系中，使用有机溶剂萃取分层后有机层减压蒸馏；
[0014] 4)在2~3小时内降温至5~15 °C析晶，保温1. 5~2小时，抽滤，保存抽滤母液。 滤饼烘干，即得目标产物3-异丁基戊二酸单酰胺。
[0015] 本发明涉及的反应路线如下：
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[0017] 步骤1)中3-异丁基戊二酸酐与浓氨水的当量摩尔比为：1:1. 5~1:2. 5。
[0018] 步骤1)中的滴加3-异丁基戊二酸酐的温度为-10~12°C。
[0019] 步骤1)中保温反应温度为30~40°C，保温时间为1~2h。
[0020] 步骤2)中的回收废水是由化合物II制备化合物III过程中产生的，是该反应发生 后使用有机溶剂萃取分层后的水相经过减压蒸馏得到。
[0021] 步骤2)中加入废水的质量与3-异丁基戊二酸酐质量比为1:1~2. 5:1。
[0022] 步骤2)中使用的酸选自：盐酸、硫酸，滴加酸的温度为20~40°C。
[0023] 步骤3)中的母液为由化合物II制备化合物III反应后，有机溶剂提取物料后，减压 蒸馏后降温析晶过滤后得到的滤液。
[0024] 步骤3)中有机溶剂选自：甲苯、氯仿、二甲苯。
[0025] 步骤3)中加入母液体积与3-异丁基戊二酸酐质量比为5:1~2:1。
[0026] 步骤3)中减压蒸馏的溶剂蒸出体积量为母液加入体积量的1/3~1/2。
[0027] 本发明操作简单，有效提高氨解收率，套用氨解母液前收率一般为70%~85%， 套用后收率可达99.0~102.0%，有效扩大产能，降低工业化生产的成本；氨解工序工业产 生的废水量为2000L/批，属于高浓度废水，直接减压浓缩脱盐处理，回收率可达80%以上， 回收后废水属于低浓度废水，pH为2. 0~3. 0,直接套用本工序，酸的使用量减少30 %~ 50 % ;同时，本发明操作安全，对设备和仪器无特殊要求。
【具体实施方式】
[0028] 下面结合实例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。 参考实例：氨解母液及回收废水的制备：
[0029] 甲苯母液及回收废水的制备：在-10~12°C，将500g 3-异丁基戊二酸酐滴加至 360g质量分数为25 %~28 %的浓氨水中，升温至30~40°C，保温I. 5h。加水500g，在20~ 40°C滴加质量分数为35%浓度的硫酸溶液，调节pH = 2. 0~3. 0,搅拌lOmin，复测pH = 2. 0~3. 0。加入1000 ml甲苯提取物料后，水层再用500ml甲苯提取，料层合并。水层减压 蒸馏至干，得到废水约400mL，待用。料层减压蒸馏出甲苯约600ml。降温至5~15°C，保温 1. 5~2h，抽滤，得到母液约800ml。
[0030] 氯仿母液及回收废水的制备：在-10~12°C，将500g 3-异丁基戊二酸酐滴加至 360g质量分数为25 %~28 %的浓氨水中，升温至30~40°C，保温I. 5h。加水500g，在20~ 40°C滴加质量分数为35%浓度的硫酸溶液，调节pH = 2. 0~3. 0,搅拌lOmin，复测pH = 2. 0~3. 0。加入1000 ml氯仿提取物料后，水层再用500ml氯仿提取，料层合并。水层减压 蒸馏至干，得到废水约400mL，待用。料层减压蒸馏出氯仿约600ml。降温至5~15°C，保温 1. 5~2h，抽滤，得到母液约820ml。
[0031] 二甲苯母液及回收废水的制备：在-10~12°C，将500g 3-异丁基戊二酸酐滴加 至36(^质量分数为25%~28%的浓氨水中，升温至30~40°(：，保温1.511。加水50(^，在 20~40°C滴加质量分数为35 %浓度的硫酸溶液，调节pH = 2. 0~3. 0,搅拌IOmin，复测pH =2. 0~3. 0。加入1000 ml二甲苯提取物料后，水层再用500ml二甲苯提取，料层合并。水 层减压蒸馏至干，得到废水约400mL，待用。料层减压蒸馏出二甲苯约600ml。降温至5~ 15°C，保温1. 5~2h，抽滤，得到母液约800ml。
[0032] 实例 1 :
[0033] 在-10~12°(：，将5(^3-异丁基戊二酸酐滴加至368质量分数为25%~28%的 浓氨水中，升温至30~40°C，保温I. 5h。加回收后废水50g，在20~40°C滴加35 %浓度 的硫酸溶液，调节pH = 2. 0~3. 0,搅拌lOmin，复测pH = 2. 0~3. 0。加入100mL甲苯母 液提取物料后，水层再用50ml甲苯母液提取，料层合并。减压蒸馏出甲苯约60ml。降温至 5~15°C，保温1. 5~2h，抽滤，滤饼烘干，净重54. 7g，收率99. 6 %，纯度99. 5 %。
[0034] 实例 2 :
[0035] 在-10~12°(：，将5(^3-异丁基戊二酸酐滴加至368质量分数为25%~28%的 浓氨水