专利名称：一种含10%以上异构体的缬沙坦的精制方法
技术领域：
本发明涉及一种含较高异构体(10%以上)的缬沙坦的精制方法，属医药化工领域。
背景技术：
缬沙坦(valsartan)，化学名N-(l-氧戊基)N-[4-[2_(lH-四唑_5基)苯基]节 基]-L-缬氨酸，是继钙离子通道阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)之后又一新 型抗高血压药，系一种血管紧张素II (angiotensin II) AT受体拮抗剂，避免了钙拮抗剂和 ACEI的不良反应，具有疗效显著，耐受性好的优点。 缬沙坦(Valsartan)合成过程中，由于反应条件的影响，部分产物会消旋，从而由 L型转变成D型异构体。如果D型异构体高于10% (HPLC检测峰面积法)，需采用乙酸乙酯
多次精制，多次精制必然造成成本的提高，而现有文献没有报道更好的精制方法。
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缬沙坦 缬沙坦D型异构体
发明内容
本发明提供了一种含10% (HPLC检测峰面积法)以上D型异构的缬沙坦丙烯腈制 方法，即将含10% (HPLC检测峰面积法)以上D型异构体的缬沙坦采用丁酮或丁酮与乙酸 乙酯，或丁酮与乙酸异丙酯，或丁酮与异丙醚，或丁酮与前述多种溶剂的组合精制。
本发明的方法如下将含D型异构体高于10%的缬沙坦溶于丁酮中，然后冷却析 晶，分离得到固体，然后干燥；或将缬沙坦溶于丁酮中，加入乙酸乙酯、乙酸异丙酯或异丙醚 中的一种或几种，冷却析晶，然后分离产物干燥。 所述的采用丁酮精制，丁酮用量为lml-8ml/g (缬沙坦)，优选为3ml/g (缬沙坦)。
所述的采用丁酮与上述酯类溶剂精制，其体积比为1 : 0.5-5.0，优选为1 : 4。
所述的采用丁酮与异丙醚精制，其体积比为i : 0.5-3.o，优选为i : i。 本发明提供的精制方法具有显著降低D型异构体的优点，一次精制可将D型异构 体有效精制至1. 0%以下，且收率较高。
具体实施例方式
下面以具体实施例对本发明技术作具体阐述，但本发明的内容不限于此
制备例 选取生产中含D型异构体较高的缬沙坦重结晶的乙酸乙酯母液浓縮至干，然后真 空干燥，即得到10%以上的D型异构体的缬沙坦回收粗品。
实施例一 100ml三口瓶中加入20. 0g含D型异构体10. 2% (HPLC检测峰面积法)的缬沙坦 和60ml 丁酮，加热至4(TC搅拌溶清，然后冷却至-15°〇搅拌析晶，析出继续搅拌约5小时， 抽滤，通风橱内自然干燥，然后3(TC真空干燥，得到7. 9g固体，收率39%，HPLC检测D型异 构体为0. 28%。
实施例二 250ml三口瓶中加入20. 0g含D型异构体12. 9% (HPLC检测峰面积法)的缬沙坦 和100ml 丁酮，加热至4(TC搅拌溶清，然后冷却至-15t:搅拌析晶，析出继续搅拌约5小时， 抽滤，通风橱内自然干燥，然后3(TC真空干燥，得到3. 2g固体，收率16%，HPLC检测D型异 构体为1. 42%。
实施例三 500ml三口瓶中加入25. 0g含D型异构体12. 9% (HPLC检测峰面积法)的缬沙坦 和125ml 丁酮，加热至4(TC搅拌溶清，然后加入140ml异丙醚，冷却至-15t:搅拌析晶，析出 继续搅拌约5小时，抽滤，35t:真空干燥，得到12. 7g固体，收率50. 8% ，HPLC检测D型异构 体为3. 8%。
实施例四 1000ml三口瓶中加入30. 0g含D型异构体12. 9% (HPLC检测峰面积法)的缬沙 坦和150ml 丁酮，加热至4(TC搅拌溶清，然后加入300ml异丙醚，冷却至_15°0搅拌析晶，析 出继续搅拌约5小时，抽滤，35t:真空干燥，得到14. 5g固体，收率49. 3% ，HPLC检测D型异 构体为1. 4%。
实施例五 100ml三口瓶中加入20. 0g含D型异构体10. 2% (HPLC检测峰面积法)的缬沙坦 和20ml 丁酮，加热至4(TC搅拌溶清，然后加入20ml乙酸乙酯，冷却至-15t:搅拌析晶，析出 继续搅拌约5小时，抽滤，35t:真空干燥，得到10. 2g固体，收率51. 1 % ， HPLC检测D型异构 体为1. 13%。
实施例六 1000ml三口瓶中加入20. 0g含D型异构体12. 0% (HPLC检测峰面积法)的缬沙 坦和60ml 丁酮，加热至4(TC搅拌溶清，然后加入360ml异丙醚，冷却至_15°0搅拌析晶，析 出继续搅拌约5小时，抽滤，35t:真空干燥，得到13. 2g固体，收率65. 8% ，HPLC检测D型异 构体为0. 95%。
权利要求
一种含D型异构体高于10％的缬沙坦的精制方法，其特征在于将含D型异构体10％(HPLC检测峰面积法)以上的缬沙坦采用丁酮或者丁酮与下述之一的任意组合作为溶剂进行精制乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醚。
2. 根据权利要求1 ，采用丁酮精制，丁酮用量为lml-8ml/g (缬沙坦)，优选为3ml/g (缬 沙坦)。
3. 根据权利要求l，采用丁酮与乙酸乙酯或乙酸异丙酯精制，其体积比为l : 0.5-5.0， 优选为1 : 4。
4. 根据权利要求i，采用丁酮与异丙醚精制，其体积比为i : 0.5-3.o，优选为i : i。
全文摘要
本发明公开了一种含较高异构体杂质的缬沙坦(Valsartan)的精制方法，即将含N异构体在10％(HPLC检测峰面积法)以上的缬沙坦采用丁酮或丁酮与酯类、醚类的混合溶剂精制，N异构体可显著下降至约1.0％左右，收率可高达50％以上。
文档编号C07D257/04GK101768128SQ200910001859
公开日2010年7月7日 申请日期2009年1月5日 优先权日2009年1月5日
发明者万晓明, 陈伟, 黄想亮 申请人:浙江华海药业股份有限公司