专利名称：制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的方法
制备4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2， 6-二甲基苯基] 氨基]-2-嘧啶基]氨基]千腈的方法
本申请是申请号为03819276.4,发明名称为"制备4-[ [4-[ [4-(2-氰基乙烯基)_2， 6-二曱基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的方法"的
专利申请的分案申请。
本发明涉及4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2, 6-二甲基苯基]-氨 基]-2-嘧啶基]氨基]节腈、其N-氧化物、可药用加成盐、季铵或立体
化学异构形式及其制备以及在所述制备中的关键中间体的制备。
W0 99/50250公开了具有HIV (人免疫缺陷病毒)抑制活性的取代 的二氨基嘧啶化合物及其制备。W0 03/16306公开了由[4-[(4-氯-2-嘧啶基) 氨基]苄腈和3- (4-氨基-3， 5-二甲基苯基)-2-丙烯腈的熔化物 制备4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2， 6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基〗 氨基]苄腈。
4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2， 6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基] 氨基]-千腈、其N-氧化物、可药用加成盐、季铵或立体化学异构形式 是新的、非常有效的HIV，尤其是HIV-1复制抑制化合物。它们具有高
的抑制野生型人免疫缺陷病毒及其抗药性突变林的能力。
因此，4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2， 6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧 啶基]-氨基]节腈、其N-氧化物、可药用加成盐、季铵或立体化学异构 形式可用作药物。它们可用于预防或治疗HIV感染，包括预防或治疗 突变林，即变得对本领域已知药物产生抗药性的林系(抗药性或多药抗 药性HIV林)的HIV感染；它们可用于治疗感染了 HIV或感染了其存在 由逆转录酶介导或依赖于逆转录酶的病毒的包括人在内的温血动物， 或用于预防在这些温血动物中的病毒感染。因此，本发明涉及 4- [ [4- [ [4- (2-氰基-乙烯基)-2， 6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基] 爷腈、其N-氧化物、可药用加成盐、季铵或立体化学异构形式在制备 用于预防或治疗HIV感染的药物中的应用。本发明还涉及治疗患有病 毒感染，尤其是HIV感染的包括人在内的温血动物的方法，或预防包 括人在内的温血动物患有病毒感染，尤其是HIV感染的方法。所述方 法包括给包括人在内的温血动物施用，优选口服施用有效量的式(I)化
8合物、其N-氧化物、可药用加成盐、季铵或可能的立体化学异构形式。 本发明还提供了用于治疗病毒感染的组合物，所述组合物包含治 疗有效量的4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2， 6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧 啶基]氨基]苄腈、其N-氧化物、可药用加成盐、季铵或立体化学异构 形式和可药用载体或稀释剂。
可将本发明化合物或其任何亚组配制成用于给药的各种药物形 式。可提及的适当组合物是用于全身施用药物的所有组合物。为了制 备本发明药物组合物，将任选呈加成盐形式的有效量的特定化合物作 为活性组分与可药用载体充分混和，所述载体可根据给药所需的制剂 形式而呈多种形式。这些药物组合物理想地呈特别适于口服、直肠给 药、经皮给药或胃肠外注射给药的单位剂型。例如，在制备口服剂型 组合物时，可使用任何常规药物介质，对于口服液体制剂例如悬浮液、 糖浆剂、酏剂、乳液和溶液，药物介质是例如水、二醇、油、醇等； 或者对于粉剂、丸剂、胶嚢和片剂，药物介质是固体栽体例如淀粉、 糖类、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于易于给药， 片剂和胶嚢是最有利的口服单位剂型，其中显然釆用了固体药物栽体。 对于胃肠外给药用组合物，栽体通常包含至少大部分无菌水，也可以 包括其它组分以例如促进溶解。例如，可制备注射溶液，其中载体包 括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可以制备 注射悬浮液，其中可采用合适的液体载体、悬浮剂等。还包括在临用 之前转化成液体形式制剂的固体形式的制剂。在适合于经皮给药的组 合物中，载体任选包括渗透促进剂和/或合适的润湿剂，任选与合适的 任何性质的添加剂以小比例组合，这种添加剂对皮肤不会产生显著的 有害作用。所述添加剂可以方便地给药于皮肤和/或对所需組合物的制 备有帮助。这些组合物可以以各种方式给药，例如作为经皮贴剂、作 为滴剂(spot-on )、作为软膏剂。本发明化合物也可以通过吸入或吹 入法给药，采用本领域的经这种方式给药中使用的方法和制剂。因此， 本发明化合物一般可以以溶液、悬浮液或干粉剂向肺部给药。任何为 经口服或鼻吸入或吹入递送溶液、悬浮液或干粉剂而研制的系统都适 用于本发明化合物的给药。
可使用以下试验测定4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2， 6-二甲基-苯 基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈、其N-氧化物、可药用加成盐、季铵或
9立体化学异构形式的HIV复制抑制活性。 测定抗HIV活性
采用快速、灵敏和自动的试验方法对抗-HIV药物进行体外评价。 以现有的(Koyanagi等，INT. J. Cancer, ^， 445-451， 1985 )显 示对HIV感染高度敏感和易感染的HIV-1转化的T4-细胞系MT-4作为 把细胞系。以对HIV-诱导的细胞病变效应的抑制作用作为终点。采用 分光光度法通过溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑镥 (MTT)在原位的减少量来对HIV-感染和伪-感染细胞的生存能力进行 评价。50%的细胞毒害浓度(CC5。以M为单位)定义为使伪-感染对照 样品的吸收度降低50%时化合物的浓度。HIV-感染细胞中化合物实现 的保护百分比通过以下公式进行计算
(ODt)HIV (ODc)hiv (ODC)MOCK - (0DC)HIV以°/ 表不，
其中(ODT),为针对HIV-感染细胞中给定浓度的测试化合物所测定的光 密度；(0DC)HIV为针对未处理的HIV-感染细胞对照所测定的光密度； (0Dc)匿k为对未处理的伪-感染细胞对照所测定的光密度；所有光密度 值均在540nm处进行测定。将达到按照上述公式的50%保护的剂量定 义为50%抑制浓度(IC5。以M为单位)。将CCs。与ICsn的比例定义为选 择性指数(SI)。
所获得的化合物X，即
'N (E-异构体)，
的结果如下
IC5。= 10—94M; CC5。= 10、
SI = 105M/10_' 4M = 25， 119。
还测试了化合物X对HIV-1的抗药性突变体(单或双重突变体)的复制抑制活性。使得结果表明化合物X对抗药株有高活性。
对于发展目的和市售，为了保证经济地供应本发明化合物，需要 能够以大的工业规模进行的高效率合成方法来制备这些化合物。
本发明的一个目的是提供制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二 甲基苯基] 氨基]-2-嘧啶基]氨基]节腈、其N-氧化物、可药用加成盐、 季铵或立体化学异构形式的方法，所述方法具有高产率，并且在能提 供以大的工业规模实施的经济优点的条件下进行。
因此，本发明提供了制备式(I)所示4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯 基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈、其N-氧化物、可药 用酸加成盐、季铵或立体化学异构形式的方法，
所述方法包括将式(II)中间体、其合适的酸加成盐或立体化学异构形 式
与式(III)中间体、其合适的酸加成盐或N-氧化物在合适的溶剂存在下 反应(III)
其中w,代表合适的离去基团。
w所代表的合适的离去基团是例如卣素、三氟甲磺酸根、甲苯磺
酸根、甲基磺酰基等。w,优选代表卣素，更特别是氯。
在上述反应中，合适的溶剂有例如乙腈；醇类，如乙醇、2-丙醇、 2-丙醇-HC1; N，N-二甲基曱酰胺；N，N-二甲基乙酰胺；l-甲基-2-吡咯 烷酮；1，4-二氧杂环己烷；丙二醇单甲醚。溶剂优选为乙腈；醇类， 如乙醇、2-丙醇、2-丙醇-HC1; N，N-二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰 胺；丙二醇单甲醚。溶剂更优选为2-丙醇，6NHC1在2-丙醇中的溶液 或乙腈，特别是乙腈。
式(II)中间体优选以酸加成盐，尤其是盐酸加成盐的形式使用， 并且式(I 11)中间体优选以游离碱的形式使用。
上述反应所得产物可以以碱的形式或酸加成盐的形式方便地分离 出来，并且可通过用酸处理来进一步转化成酸加成盐，或反之，通过 用碱处理可将酸加成盐转化成游离碱形式，并且如果需要的话，可形 成产物的立体化学异构形式、N-氧化物形式或季铵。可按照本领域通 常已知的方法例如萃取、结晶、蒸馏、研制及色谱法将反应产物从反 应介质中分离出来，并且如果需要的话，进行进一步纯化。
根据本发明的另一个方面，提供了制备式(I)所示4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2， 6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈、其N-氧化 物、可药用酸加成盐、季铵或立体化学异构形式的方法，
12NC~CH=CH
H H N、 乂jsk J
(I)
所述方法包括将式(IV)中间体、其合适的酸加成盐或N-氧化物
(IV)
其中W2代表合适的离去基团，
与丙烯腈在合适的钯催化剂、合适的碱以及合适的溶剂存在下反应。
W2所代表的合适的离去基团是例如面素、三氟甲磺酸根、甲苯磺
酸根、甲磺酸根等。W2优选是卣素，更特别是碘或溴。
钯(Pd)催化剂可以为均相Pd催化剂例如Pd(0Ac)2、 PdCl2、 Pd(PPh3)4、 Pd(PPh3)2Cl2、 Pd2(dba)3 (三(二亚节基丙酮)二钯)、硫代 甲基苯基戊二酰胺钯金属环化合物 (palladium thio迈ethylphenylglutaramide metal lacycle)等，或者非均相Pd催 化剂例如钯/炭、钯/金属氧化物、钯/沸石。
优选钯催化剂为非均相Pd催化剂，更优选为钯/炭(Pd/C)。 Pd/C 为可回收利用的催化剂，其稳定且相对较便宜。其可以容易地从反应 混合物中分离(过滤)出来，从而减少了在终产物中残留Pd的危险。 使用Pd/C也可以避免需要昂贵的、有毒的且污染合成产物的配体，例 如膦配体。
合适的碱是例如乙酸钠、乙酸钾、N，N-二乙基乙胺、碳酸氢钠、 氢氧化钠等。
合适的溶剂是例如乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、离子性液体如 [bmim]PF6、 N，N-二曱基曱酰胺、水、四氢呋喃、二曱亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮等。
如果需要的话，可通过用酸处理来将上述反应所得产物转化成酸
加成盐，并且如果需要的话，可形成产物的立体化学异构形式、N-氧 化物形式或季铵。可按照本领域通常已知的方法例如萃取、结晶、蒸 馏、研制及色谱法将反应产物从反应介质中分离出来，并且如果需要 的话，进行进一步纯化。
或者，式(I)化合物可通过将相应的酰胺衍生物脱水来制得。 因此，本发明还提供了制备式(I)所示4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯 基)-2,6-二曱基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]卡腈、其N-氧化物、可药 用酸加成盐、季铵或立体化学异构形式的方法，
NC—CH=CH
(I)
所述方法包括将式(VI)中间体、其合适的酸加成盐或立体化学异构形 式
NH
(vi)
与式(III)中间体、其合适的酸加成盐或N-氧化物在合适的溶剂存在下
反应<formula>formula see original document page 15</formula>(III)
其中w,代表合适的离去基团，
然后将所由此获得的式(VII)中间体、其可药用酸加成盐、立体化学异 构形式或N-氧化物脱水
<formula>formula see original document page 15</formula>(VII)
W,所代表的合适的离去基团是例如卤素、三氟甲磺酸根、甲苯磺 酸根、甲基磺酰基等。W,优选代表卣素，更特别是氯。
在上述反应中，合适的溶剂有例如乙腈；醇类，如乙醇、2-丙醇、 2-丙醇-HCl; N，N-二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺；1-甲基-2-吡咯 烷酮；1，4-二氧杂环己烷；丙二醇单曱醚。溶剂优选为乙腈；醇类， 如乙醇、2-丙醇、2-丙醇-HC1; N，N-二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰 胺；丙二醇单曱醚。溶剂更优选为2-丙醇，6NHC1在2-丙醇中的溶液 或乙腈。
式(VII)中间体向式(I)化合物的转化，即脱水步骤可以按照本领 域技术人员熟知的方法进行，例如在"综合有机转化反应。官能团制 备指南"("Comprehensive Organic Transformations, A guide to functional group preparations" )， Richard C. Larock， John Wiley 和Sons, Inc， 1999， P1983-1985中所公开的，其被引入此处作为参考。不同的合适的试剂列举于该参考文献中，例如S0C12、 HOS02NH2、 C1S02NC0、 Me02CNS02NEt3、 PhS02Cl、 TsCl、 P205、 (Ph3P03SCF3) 03SCF3、 多磷酸酯、(EtO)2POP(OEt)2、 (EtO)3PI2、 2-氯-l，3，2-二氧杂磷杂环戊 烷、2，2，2-三氯-2，2-二氢-1，3，2-二氧杂磷杂环戊烷、P0C13、 PPh3、 P(NC12)3、 P(NEt2)3、 C0C12、 NaCl.AlCl3、 C1C0C0C1、 ClC02Me、 C13CC0C1、 (CF3CO)20、 C13CN=CC12、 2， 4， 6-三氯-l， 3， 5-三,、NaCl. A1C13 、 HN(SiMe2)3、 N(SiMe2)4、甲磺酰氯等。列在该出版物中的所有试剂均引 入此处作为参考。
上述反应所得产物可以以碱的形式或酸加成盐的形式方便地分离 出来，并且可通过用酸处理来进一步转化成酸加成盐，或反之，通过 用碱处理可将酸加成盐转化成游离碱形式，并且如果需要的话，可形 成产物的立体化学异构形式、N-氧化物形式或季铵。可按照本领域通 常已知的方法例如萃取、结晶、蒸馏、研制及色谱法将反应产物从反 应介质中分离出来，并且如果需要的话，进行进一步纯化。
此外，本发明还提供了制备式(I)所示4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯 基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]千腈、其N-氧化物、可药 用酸加成盐、季铵或立体化学异构形式的方法，
NC~CH=CH
(0
所述方法包括将式(IV)中间体、其合适的酸加成盐或N-氧化物其中W2代表合适的离去基团，
与丙烯酰胺在合适的钯催化剂、合适的碱以及合适的溶剂存在下反应，
然后将所由此获得的式(VII)中间体、其可药用酸加成盐、立体化学异 构形式或N-氧化物脱水
W2所代表的合适的离去基团是例如卤素、三氟甲磺酸根、甲苯磺 酸根、甲磺酸根等。W2优选是囟素，更特别是碘或溴。
钯(Pd)催化剂可以为均相Pd催化剂例如Pd(0Ac)2、 PdCl2、 Pd(PPh3)4、 Pd(PPh3)2Cl2、 Pd2(dba)3 (三(二亚千基丙酮)二钯)、硫 代甲基苯基戊二酰胺4巴金属环化合物 (palladium thiomethylphenylglutaramide metallacycle )等，或者非均相Pd催 化剂例如钯/炭、钯/金属氧化物、钯/沸石。
优选钯催化剂为非均相Pd催化剂，更优选为钯/炭(Pd/C)。 Pd/C 为可回收利用的催化剂，其稳定且相对较便宜。其可以容易地从反应 混合物中分离(过滤)出来，从而减少了在终产物中残留Pd的危险。 使用Pd/C也可以避免需要昂贵的、有毒的且污染合成产物的配体，例 如膦配体。
合适的碱是例如乙酸钠、乙酸钾、N，N-二乙基乙胺、碳酸氢钠、 氢氧化钠等。
合适的溶剂是例如乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、离子性液体如 [bmim]PF6、 N，N-二甲基甲酰胺、水、四氢呋喃、二甲亚砜、l-曱基-2-吡咯烷酮等。
式(VII)中间体向式(I)化合物的转化，即脱水步骤可以按照本领 域技术人员熟知的方法进行，例如在"综合有机转化反应。官能团制 备指南，，("Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations"), Richard C. Larock， John Wiley和Sons, Inc, 1999， P1983-1985中所公开的，其被引入此处作为参 考。不同的合适的试剂列举于该参考文献中，例如S0C12、 H0S02NH2、 C1S02NC0、 Me02CNS02NEt3、 PhS02Cl、 TsCl、 P205、 (Ph3P03SCF3) 03SCF3、 多磷酸酯、(EtO)2POP(OEt)2、 (EtO)3PI2、 2-氯-l，3，2-二氧杂磷杂环戊 烷、2，2，2-三氯-2，2-二氢-1， 3，2-二氧杂磷杂环戊烷、P0C13、 PPh3、 P(NC12)3、 P(NEt2)3、 C0C12、 NaCl.AlCl3、 C1C0C0C1、 ClC02Me、 C13CC0C1、 (CF3CO)20、 C13CN=CC12、 2，4，6—三氯-l，3，5-三噪、NaCl.AlCl3、 HN(SiMe2)3、 N(SiMe2)4、甲磺酰氯等。列在该出版物中的所有试剂均引 入此处作为参考。
如果需要的话，可通过用酸处理来将上述反应所得产物转化成酸 加成盐，并且如果需要的话，可形成产物的立体化学异构形式、N-氧 化物形式或季铵。可按照本领域通常已知的方法例如萃取、结晶、蒸 馏、研制及色谱法将反应产物从反应介质中分离出来，并且如果需要 的话，进行进一步纯化。
为了达到高效率的合成过程，仅优化最终的反应步骤，即形成所 需产物的反应步骤是不够的，还需要优化中间体的合成。
因此，本发明的另一个方面涉及制备关键中间体，即在式(I)化合 物、其N-氧化物、可药用酸加成盐、季铵或立体化学异构形式合成中 的式(II)中间体的方法。
因此，本发明还提供了制备式(II)中间体、其合适的酸加成盐、 季铵或立体化学异构形式的方法
<formula>formula see original document page 18</formula>(II)
所述方法包括将式(V)中间体、其合适的酸加成盐或季铵其中W3代表合适的离去基团，
与丙烯腈在合适的钯催化剂、合适的碱以及合适的溶剂存在下反应。
W3所代表的合适的离去基团是例如自素、三氟曱磺酸根、甲苯磺
酸根、甲磺酸根等。W3优选是卣素，更特别是碘或溴。最优选是碘。
钯(Pd)催化剂可以为均相Pd催化剂例如Pd(0Ac)2、 PdCl2、 Pd(PPh3)4、 Pd(PPh3)2Cl2、 Pd2(dba)3 (三(二亚节基丙酮)二钯)、硫代 甲基苯基戊二酰胺把金属环化合物 (palladium thiomethylphenylglutaramide metallacycle)等,或者非均相Pd催 化剂例如钯/炭、钯/金属氧化物、钯/沸石。
优选钯催化剂为非均相Pd催化剂，更优选为钯/炭(Pd/C)。 Pd/C 为可回收利用的催化剂，其稳定且相对较便宜。其可以容易地从反应 混合物中分离(过滤)出来，从而减少了在终产物中残留Pd的危险。 使用Pd/C也可以避免需要昂贵的、有毒的且污染合成产物的配体，例 如膦配体。
合适的碱是例如乙酸钠、乙酸钾、N，N-二乙基乙胺、碳酸氢钠、 氢氧化钠等。
合适的溶剂是例如乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、离子性液体如 [bmim]PF" N，N-二甲基甲酰胺、水、四氢呋喃、二甲亚砜、l-甲基-2-吡咯烷酮等。
如果需要的话，可通过用酸处理来将上述反应所得产物转化成酸 加成盐，并且如果需要的话，可形成产物的立体化学异构形式、N-氧 化物形式或季铵。可按照本领域通常已知的方法例如萃取、结晶、蒸 馏、研制及色谱法将反应产物从反应介质中分离出来，并且如果需要 的话，进行进一步纯化。或者，式(II)中间体可通过将相应的酰胺衍生物脱水来制得。
因此，本发明还提供了制备式(n)中间体、其合适的酸加成盐 季铵或立体化学异构形式的方法，
:H-CH-CN
(II)
所述方法包括将式(V)中间体、其合适的酸加成盐或季铵
(V)
其中W3代表合适的离去基团，
与丙烯酰胺在合适的钯催化剂、合适的碱以及合适的溶剂存在下反应，
然后将所由此获得的式(VI)中间体、其合适的酸加成盐、季铵或立体
化学异构形式脱水
9H=CH-C(=0>NH2
NH2
(VI)
20w3所代表的合适的离去基团是例如囟素、三氟甲磺酸根、甲苯磺
酸根、甲磺酸根等。W3优选是卣素，更特别是碘或溴。
钯(Pd)催化剂可以为均相Pd催化剂例如Pd(0Ac)2、 PdCh、 Pd(PPh3)4、 Pd(PPh3)2Cl2、 Pd2(dba)3 (三(二亚爷基丙酮)二钯)、硫代 甲基苯基戊二酰胺钯金属环化合物 (palladium thiomethylphenylglutaramide metallacycle)等，或者非均相Pd催 化剂例如钯/炭、钯/金属氧化物、钯/沸石。
优选钯催化剂为非均相Pd催化剂，更优选为钯/炭(Pd/C)。 Pd/C 为可回收利用的催化剂，其稳定且相对较便宜。其可以容易地从反应 混合物中分离(过滤)出来，从而减少了在终产物中残留Pd的危险。 使用Pd/C也可以避免需要昂贵的、有毒的且污染合成产物的配体，例 如膦配体。
合适的碱是例如乙酸钠、乙酸钾、N，N-二乙基乙胺、碳酸氢钠、 氢氧化钠等。
合适的溶剂是例如乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、离子性液体如 [bmim]PF6、 N，N-二甲基甲酰胺、水、四氢呋喃、二甲亚砜、l-甲基-2-吡咯烷酮等。
式(VI)中间体向式(II)中间体的转化，即脱水步骤可以按照本领 域技术人员熟知的方法进行，例如在"综合有机转化反应。官能团制 备指南，，("Comprehensive Organic Transformations, A guide to functional group preparations"), Richard C. Larock， John Wiley 和Sons, Inc， 1999, P1983-1985中所公开的，其净皮引入此处作为参 考。不同的合适的试剂列举于该参考文献中，例如S0C12、 H0S02NH2、 C1S02NC0、 Me02CNS02NEt3、 PhS02Cl、 TsCl、 P205、 (Ph3P03SCF3) 03SCF3、 多磷酸酯、(Et0)2P0P(0Et)2、 (Et0)3PI2、 2-氯-l，3，2-二氧杂磷杂环戊 烷、2，2，2-三氯-2，2-二氢-1，3，2-二氧杂磷杂环戊烷、P0C13、 PPh3、 P(NC12)3、 P(NEt2)3、 C0C12、 NaCl.AlCl3、 C1C0C0C1、 C跳Me、 C13CC0C1、 (CF3CO)20、 C13CN=CC12、 2，4，6-三氯-1，3，5-三溱、NaCl. A1C13 、 HN(SiMe2)3、 N(SiMe2)4、甲磺酰氯等。列在该出版物中的所有试剂均引 入此处作为参考。
如果需要的话，可通过用酸处理来将上述反应所得产物转化成酸 加成盐，并且如果需要的话，可形成产物的立体化学异构形式、N-氧化物形式或季铵。可按照本领域通常已知的方法例如萃取、结晶、蒸
馏、研制及色谱法将反应产物从反应介质中分离出来，并且如果需要
的话，进行进一步纯化。
在上下文中使用的术语面素一般是氟、氯、溴和碘。 对于治疗用途，式(I)化合物的盐类是其中抗衡离子为药学上可接
受的那些。然而，药学不可接受的酸及碱的盐类也能发现应用，例如，
在制备或纯化药学上可接受的化合物方面。所有的盐类，无论药学上
是否被接受，均包含在本发明的范围内。
上下文中提到的可药用加成盐包括式(I)化合物可形成的有治疗
活性的无毒酸加成盐形式。后者可以通过用适当的酸处理碱的形式而
方便地得到，酸是例如无机酸，例如，氢卣酸，如盐酸、氢溴酸等； 硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸，例如，醋酸、丙酸、羟基醋酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、 苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2， 3-丙三曱酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、 4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯曱 酸及类似的酸。反过来盐的形式可以通过用碱处理而转化为游离碱形 式。
术语加成盐也包括式(I)化合物可形成的水合物及溶剂加成物的 形式。这些形式的实例如水合物、醇合物等。
在上下文中使用的术语"季铵"指式(I)化合物可通过式(I)化合 物的碱性氮与适当的季铵化剂，例如任选取代的烷基卤化物、芳基卤 化物或芳烷基卣化物如甲基碘或苄基碘之间的反应而形成的季铵盐。 也可使用其它具有良好离去基团的反应物，例如三氟甲磺酸烷基酯、 甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季铵具有带正电荷的氮。药学上 可接受的抗衡离子包括氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根和乙酸 根。所选择的抗衡离子可用离子交换树酯引入。
本发明化合物的N-氧化物形式包括其中一个或数个叔氮原子被氧 化成所谓的N-氧化物的式(I)化合物。式(I)化合物可按照本领域已知 的将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法转化为相应的N-氧化物形 式。所述N-氧化反应通常可通过将式(I)的起始物质与适当的有机或无 机过氧化物反应来进行。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氩、碱 金属或碱土金属过氧化物例如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧
22化物可包括过氧酸，例如过氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid) 或卣代过氧苯甲酸如3-氯-过氧苯曱酸，过氧链烷酸如过氧乙酸，烷基 过氧化氢例如叔丁基过氧化氢。适当的溶剂为例如水，低级醇类如乙 醇等，烃类如甲苯，酮类如2-丁酮，卤代烃类如二氯甲烷，以及这些 溶剂的混合物。
可以理解，式(I)化合物及其N-氧化物、加成盐、季铵以及立体化
学异构形式可含有一个或多个手性中心且以立体化学异构形式存在。
在上下文中使用的术语"立体化学异构形式"指式(I)化合物、及 其N-氧化物、加成盐、季铵或生理功能性衍生物可具有的所有可能的 立体异构形式。除非另有提及或指明，化合物的化学名称指所有可能 的立体化学异构形式的混合物，所述含有基本分子结构的所有非对映 异构体和对映异构体以及各式(I)的单个异构体及其N-氧化物、盐、溶 剂合物或季铵的混合物基本上不含，即混合小于10%，优选小于5%， 特别是小于2%并最优选小于1%的其它异构体。特别是，立体中心可具 有R-或S-构型或顺式-或反式-构型；例如，在二价环状(部分)饱和 基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。式(I)化合物在该双键上可 具有E(异侧)或Z(同侧)-立体化学。当式(I)化合物被指定为(E)时， 这是指该化合物基本上不含(Z)异构体。术语顺式、反式、R、 S、 E和 Z是本领域技术人员众所周知的。式(I)化合物的立体化学异构形式也 显然包括在本发明范围内。
无论在上下文的各个地方，术语"式(I)化合物"的含义也包括其 N-氧化物形式、加成盐、季铵及其立体化学异构形式。最受关注的是 立体化学纯的那些式(I)化合物。优选的化合物是化合物X。
4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2, 6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基] 氨基]千腈的Z-异构体也可以通过本发明的反应制备，并且可依据本领 域已知的技术分离。因此，4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯 基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(Z)也包括在本发明范围内。
下列实施例举例说明本发明。
实验部分
A.制备中间体化合物实施例Al 制备中间体(II)
<formula>formula see original document page 24</formula>
a)向159 g 4-碘-2， 6-二甲基-苯胺溶液在650 ml N，N-二甲基乙酰胺 内的溶液中加入63. 8g乙酸钠。使反应混合物处在氮气下。加入7g湿 润的钯/炭(Pd/C 10% )和64. 4ml丙烯腈。将反应混合物加热至130 t:并搅拌过夜。冷却至室温后，加入O. 5升甲苯和0. 5升N，N-二曱基 乙酰胺。将该反应混合物经由Dicalite过滤，用0. 5升甲苯洗涤残留 物。将水(6升)加入混合物中并搅拌30分钟。分离各层。向水层中 加入1升甲苯并搅拌混合物30分钟。再次分离各层。收集分离出的有 机层并将溶剂蒸发。产量123 g中间体(II)。
中间体(II)在CPSIL8CB (25mx 0. 32mm x 0. 5,)上的保留时间(其 用He吹洗，初始温度为40t:，以101C/分钟的速度增加直至达到300 匸温度)(Z)异构体是17.50分钟，(R)异构体是18.77分钟。
实施例A2
制备中间体(II)的盐酸盐(1: 1)
<formula>formula see original document page 24</formula>
a)向123g中间体(II)在630ml乙醇内的混合物中加入1. 25升二异丙醚。使反应混合物处在氮气气氛下。将混合物加热至60t:并搅拌30分 钟。加入120ml 6N HC1的2-丙醇溶液并搅拌混合物30分钟。冷却至 室温后，过滤反应混合物，用100ml 2-丙醇洗涤残留物。所得残留物 于50"C下减压干燥。产量103 g (77% )中间体(II)的盐酸盐(1: 1)。 b)将1. 012 kg湿润的钯/炭(Pd/C 10% )、 9. 361 kg乙酸钠和34. 41 kg N，N-二甲基乙酰胺加到反应器内，并置于氮气气氛下。将该混合物 搅拌和在140"C加热。将23. 497 kg 4-碘-2， 6-二甲基-苯胺、7. 569 kg 丙烯腈和54. 98 kg N，N-二甲基乙酰胺加到第二个反应器内，并置于氮 气气氛下。将该混合物在室温搅拌30分钟。用l小时将第二个反应器 中的溶液转移到第 一个反应器中，并且将第 一个反应器的温度保持在 140€。将该反应混合物在140t:搅拌过夜，然后冷却至室温。将该反 应混合物过滤(l),将滤器用95.1升甲苯洗涤(2)。向由此获得的有机 相，即(l) + (2)中加入380.4升水，将该混合物剧烈搅拌。然后停止 搅拌，分离各相(3)。将水层用95. l升甲苯洗涤，再次分离各相(4)。 将合并的有机相，即(3) + (4)转移到第二个反应器内，并减压蒸馏。 加入190. 2升EtOH，将该混合物在室温搅拌。在室温加入HC1 (6N)在 2-丙醇(18. 13升)中的溶液，将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后过 滤(*)。将所获得的固体用14. 74升2-丙醇洗涤(")，在501C减压干 燥。产率50-60%的中间体(11)的盐酸盐(1:1)。通过将滤液(*)和洗 液(**)蒸馏，然后在室温过滤，回收了另外的产物(10-15%)。
实施例A3
制备其中W,代表氯的式(III)中间体，所述中间体由式(III-a)代表CN
(川-a)
按照WO 99/50250中描述的方法制备式(III-a)中间体。 特别是，将P0Cl3 (90ml)中的4-[(1，4-二氢-4-氧代-2-嘧啶基) 氨基]苄腈(0. 12mol)混合物在氩气氛下搅拌回流20分钟。将反应混 合物緩慢倒入750ml冰/水中，过滤分离出固体。将固体悬浮在500ml 水中，通过加入20%NaOH溶液将悬浮液的pH调至中性。再次通过过 滤来分离出固体，悬浮在200ml 2-丙酮中，并加入1000ml CH2C12。加 热混合物直至所有固体溶解。冷却至室温后，分离出水层，将有机层 干燥。在通过过滤除去干燥剂的过程中，在滤液中形成白色固体。在 冷冻箱中进一步冷却滤液，然后过滤，获得了 21. 3化(77. 2 % ) [4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]千腈，即式(III-a)中间体。
中间体(III-a)在Hypersil BDS (10cmx4mmx3nm)上的保留时间(在 第0分钟用0. 5。/。NH4Ac/CH3CN90/10洗脱，在第15分钟用0/100洗脱) 8. 33分钟。
实施例A4
制备其中W2代表溴的式(IV)中间体，所述中间体由式(IV-a)代表
(IV-a)将4-溴-2， 6-二甲基苯胺(0. 013mol )和中间体(III-a)( 0. 013mol) 的混合物在150t:下搅拌1小时。将混合物倒入10% K2C03的水溶液中 并用CH2Cl2/MeOH (95/5)萃取。分离有机层，干燥(MgS04)，过滤并 将溶剂蒸发。残留物用二异丙醚结晶。将沉淀过滤并干燥。产量2. 3g (45%)。母液层通过硅胶柱色谱(洗脱剂CH2C12/CH30H-NH40H 98.5/1.5; 15-40jim)纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。产量0. 90g(17 % )。中间体(IV-a)的总产量为3. 2g(62%)。
中间体(IV-a)在Hypersil BDS (10cmx4mmx3nm)上的保留时间(在 第0分钟用0. 5%NH4Ac/CH3CN 90/10洗脱，在第15分钟用0/100洗脱) 10. 31分钟。
其中W2代表碘的式(IV)中间体可用类似方法制得，所述中间体由 式(IV-b)代表
(IV-b)
中间体(I V-b)在Hypers il BDS (10cmx4mmx3jim)上的保留时间(在 第O分钟用0. 5。/nNH4Ac/CH3CN90/10洗脱，在第15分钟用0/100洗脱): 10. 54分钟。
实施例A5
a)制备式(VI) (E)中间体
(VI)
27在10ml干燥的乙腈中，溶解2. OOg (10. Omol) 4-溴-2，6-二甲基 苯胺、1.07g(1.5 eq)丙烯酰胺、224mg ( 0. 1 eq)Pd(OAc)2、 609mg (0.2 eq)三(2-甲基苯基)膦和1. 52g N，N-二乙基乙胺。用N 吹洗混 合物20分钟并在70匸下搅拌过夜。用150ml 二氯甲烷稀释混合物，用 饱和NaHC03溶液洗涤，干燥(饱和NaCl， Na2S04)并过滤。将溶剂蒸 发，残留物在二异丙醚中搅拌，然后过滤。产量1. 51g(79. 5%)中 间体(VI) (E) b)制备式(II) (E)中间体
将P0C13 ( 3ml )冷却至O'C并加入500mg ( 2. 63mmo1 )中间体(VI) (E)。 30分钟后，将冷却浴移去，在20t:下搅拌混合物过夜。在剧烈 搅拌下将混合物滴加至150ml 二异丙醚中。过滤沉淀并用二异丙醚洗 涤。将残留物加入100ml乙酸乙酯/100ml饱和NaHC03溶液中并搅拌。 分离乙酸乙酯层，干燥(饱和NaCl， Na2S04)并过滤。将溶剂蒸发。产 量380mg(84%)中间体(II) ( E )。 c)制备式(VII) (E)中间体
在N2下向100ml烧瓶中加入0. 8g(4, 33mmol; 1当量)中间体(VI) (E)、 lg (4.33mmol; 1当量)中间体(III-a)和16ml 2-丙醇。向该混合物中加入0.72ml 6N HC1的2-丙醇溶液。将混合物在回流下搅拌 72小时，然后冷却，得到了中间体(VII) (E) HC1。
可按照本领域已知方法将中间体(VII) (E) HC1转化成游离碱形式 (还参见实施例Bl)。可按照上面实施例A5b中描述的方法将式(VII) (E〕 中间体转化成化合物X。
在氮气下将2. 53ml乙腈、0. 056g( 0. 253mmo1 ) Pd (OAc) 2和0. 154g (0. 506mmo1 )三(2-甲基苯基)膦置于100ml烧瓶中，将混合物搅拌10 分钟。向混合物中加入lg( 2. 53mmo1 )中间体(IV-a) 、 0. 51ml( 3. 8mmo1 ) N， N-二乙基乙胺和0. 36g( 5. 06mmo1 )丙烯酰胺。将混合物加热回流(80 € ) 5天，得到28。/。的中间体(VI1) (E)。
中间体(VII) (E)在Hypers il BDS (10cmx4mmx3^im)上的保留时间 (在第0分钟用0.5% NH4Ac/CH3CN 90/10洗脱，在笫15分钟用0/100 洗脱)6. 59分钟。
可按照上面实施例A5b中描述的方法将式(VII) (E)中间体转化成 化合物X。
B.制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶 基]氨基]千腈(E)(化合物X)(熔点245<€)实施例Bl
a) 在氮气下在1.8升乙腈中配制93. 9g (0. 45mol)中间体(II)的盐酸 盐(按照实施例A2制得的)与109g ( 0. 4725mol )中间体(III-a)的混 合物。搅拌混合物并回流69小时，然后使其冷却至55"C。将混合物过 滤，残留物用200ml乙腈洗涤，然后在50t:下减压干燥过夜。将144. 6g
(0. 3666mol )所得固体置于1升K2C0310 %水溶液中。室温搅拌混合物， 然后过滤。所得残留物用水洗涤2次，然后在501C下减压干燥。将残 留物置于6. 55升异丙醇中，回流混合物，然后搅拌过夜，室温过滤。 在501C下减压干燥残留物。产量113. 2g ( 68. 6% ) 4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)_2， 6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]节腈(E )(化合 物X)。
b) 在氮气下在0,9升乙腈中配制93. 9g (0.45mol)中间体(II)的盐酸 盐(按照实施例A2制得的)与103. 8g ( 0. 45mol )中间体(III-a)的混 合物。搅拌混合物并回流24小时，然后使其冷却至501C。在40-50 匸用15-20分钟加入K2CO3 (124.4 g， 0.9mol)在H20 (0.45升)中的 溶液，然后在50C搅拌1小时。分离出沉淀，用0. 045升乙腈洗涤2 次，然后在50€减压干燥。将73. 3 g所得固体与400 ml EtOH混合， 并回流2小时，然后冷却至室温。过滤出沉淀，将残留物用50mlEtOH 洗涤。在50"C下将所得残留物减压干燥过夜。产量65. 7 g (89.6%) 4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2， 6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基] 节腈(E)(化合物X)。
实施例B2
将按照实施例A4制得的中间体(IV-a) ( 0. 00021mol )、丙烯腈 (CH尸CH-CN) (0. 00213mol) 、 Pd (OAc) 2 ( 0. 000043mol )、 N，N-二乙基 乙胺(0. 000043mol )和三(2-甲基苯基)膦(0. 0t)021mo1 )在CH3CN( 7ml ) 中的混合物在密封的容器中于1501C下搅拌过夜。加入1120。将混合物 用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgS04),过滤并将溶剂蒸发。残留 物(0. 15g)通过硅胶柱色i普(洗脱剂CH2Cl2/乙酸乙酯 80/20; 15-40nm〕 纯化。收集级分l并将溶剂蒸发，获得了 0. 045g 4-[[4-[[4-(2-氰基 乙烯基)-2， 6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]千腈(E/Z=80/20 )。固体用乙醚结晶。产量0.035g 4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二 曱基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(E)(化合物X) (55°/。)。
实施例B3
在氮气下将4.41g (lOmmol)中间体(IV-b)和l5ml N，N-二甲基乙 酰胺置于100ml烧瓶中。向混合物中加入0. 98g乙酸钠(Hmmol )、107mg (0. lmmol Pd) 10% Pd/C (湿润的)和lml ( 15mmo1 )丙烯腈。在140 匸下搅拌混合物，通过液相色谱跟踪反应的进程。反应得到 4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2， 6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基] 节腈(E/Z-80/20 ),可以如实施例B2所述对其进行处理，以获得 4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2， 6-二曱基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基] 节腈(E)。
权利要求
1. 制备式(I)所示4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈、其N-氧化物、可药用酸加成盐、季铵或立体化学异构形式的方法，所述方法包括将式(IV)中间体、其合适的酸加成盐或N-氧化物其中W2代表合适的离去基团，与丙烯腈在合适的钯催化剂、合适的碱以及合适的溶剂存在下反应，然后任选地，如果需要的话，通过用酸处理来将游离碱转化成酸加成盐，或反之，通过用碱处理将酸加成盐转化成游离碱；以及然后任选地，如果需要的话，制备其立体化学异构形式、N-氧化物形式或季铵。
2.制备式(I)所示4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基〗 氨基]-2-嘧啶基]氨基]千腈、其N-氧化物、可药用酸加成盐、季铵或 立体化学异构形式的方法，<formula>formula see original document page 3</formula> (I)所述方法包括将式(VI)中间体、其合适的酸加成盐或立体化学异构形 式<formula>formula see original document page 3</formula> (VI)与式(III)中间体、其合适的酸加成盐或N-氧化物在合适的溶剂存在下 反应<formula>formula see original document page 3</formula> (III)其中W,代表合适的离去基团，然后将所由此获得的式(VII)中间体、其可药用酸加成盐、立体化学异 构形式或N-氧化物脱水，(VII)然后任选地，如果需要的话，通过用酸处理来将游离碱转化成酸加成盐，或反之，通过用碱处理将酸加成盐转化成游离碱；以及然后任选 地，如果需要的话，制备其立体化学异构形式、N-氧化物形式或季铵。
3.制备式(I)所示4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基〗 氨基]-2-嘧啶基]氨基]千腈、其N-氧化物、可药用酸加成盐、季铵或 立体化学异构形式的方法，NC—CB=CH所述方法包括将式(IV)中间体、其合适的酸加成盐或N-氧化物(IV)其中W2代表合适的离去基团，与丙烯酰胺在合适的钯催化剂、合适的碱以及合适的溶剂存在下反应，然后将所由此获得的式(VII)中间体、其可药用酸加成盐、立体化学异 构形式或N-氧化物脱水(VII)然后任选地，如果需要的话，通过用酸处理来将游离碱转化成酸加成盐，或反之，通过用碱处理将酸加成盐转化成游离碱；以及然后任选 地，如果需要的话，制备其立体化学异构形式、N-氧化物形式或季铵。
4.制备式(II)中间体、其合适的酸加成盐、季铵或立体化学异 构形式的方法<formula>formula see original document page 5</formula>(II)所述方法包括将式(v)中间体、其合适的酸加成盐或季铵(V)其中W3代表合适的离去基团，与丙烯腈在合适的钯催化剂、合适的碱以及合适的溶剂存在下反应， 然后任选地，如果需要的话，通过用酸处理来将游离碱转化成酸加成盐，或反之，通过用碱处理将酸加成盐转化成游离碱；以及然后任选 地，如果需要的话，制备其立体化学异构形式、N-氧化物形式或季铵。
5. 权利要求1或4的方法，其中所述钯催化剂为非均相钯催化剂。
6. 权利要求5的方法，其中所述非均相钯催化剂是钯/炭。
7. 制备式(II)中间体、其合适的酸加成盐、季铵或立体化学异 构形式的方法，NH-所述方法包括将式(V)中间体、其合适的酸加成盐或季铵(V)其中W3代表合适的离去基团，与丙烯酰胺在合适的钯催化剂、合适的碱以及合适的溶剂存在下反应， 然后将所由此获得的式(VI)中间体、其合适的酸加成盐、季铵或立体化学异构形式脱水，<formula>formula see original document page 7</formula>然后任选地，如果需要的话，通过用酸处理来将游离碱转化成酸加成 盐，或反之，通过用碱处理将酸加成盐转化成游离碱；以及然后任选 地，如果需要的话，制备其立体化学异构形式、N-氧化物形式或季铵。
8. 权利要求1-3任 一 项的方法，其中所述式(I)所示 4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2， 6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基] 千腈、其N-氧化物、可药用酸加成盐、季铵或立体化学异构形式是 4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2， 6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基] 千腈(E)。
9. 式(I)所示4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨 基]-2-嘧啶基]氨基]千腈、其N-氧化物、可药用酸加成盐、季铵或立 体化学异构形式
10.权利要求9的化合物，其中所述化合物是4-[[4-[[4-(2-氰基 乙烯基)-2 ， 6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]千腈(E)。
全文摘要
本发明提供了制备式(I)所示4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈、其N-氧化物、可药用酸加成盐、季铵或立体化学异构形式的方法，所述方法包括a)将4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯胺与式(III)中间体在合适的溶剂存在下反应；b)将式(IV)中间体与丙烯腈在合适的钯催化剂、合适的碱以及合适的溶剂存在下反应；c)将式(I)化合物的相应的酰胺脱水。
文档编号C07D239/48GK101481356SQ20091000132
公开日2009年7月15日 申请日期2003年8月7日 优先权日2002年8月9日
发明者B·P·A·M·J·梅代尔, D·P·R·施尔斯, E·T·J·帕基耶, J·E·G·吉耶蒙特, J·J·M·威廉斯, J·赫雷斯, P·A·J·杨森, R·G·G·伦德斯 申请人:詹森药业有限公司