一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体设及一种2-(7-甲氧基-1-糞基）乙氯的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 2-(7-甲氧基-1-糞基）乙氯是合成阿戈美拉汀的关键中间体。阿戈美拉汀 (agomelatine)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-糞基）乙基]乙酷胺，商品名化Idoxan，是一种 稱黑激素激动剂，兼有括抗甜T2C，它是第一个稱黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，改 善睡眠参数和保持性功能。
[0003] 专利CN1680284中报道了合成2-(7-甲氧基-1-糞基）乙氯的常规方法，该方法通过 7-甲氧基-1-四氨糞酬与氯乙酸反应生成中间化合物，中间化合物在氨化催化剂钮炭作用 下，W甲基丙締酸締丙醋为脱氨剂进行脱氨。该方法收率较低，且甲基丙締酸締丙醋毒性较 大，对环境造成污染。
[0004] 现有的各种合成方法都存在各种各样的缺陷，或者收率较低，或者是原料不易获 取，或者是所用原料过于危险不利于工业生产，或者是原料成本较为昂贵，或者是操作工艺 繁琐，所用溶剂毒性大、沸点低，产品质量较差等缺陷。现有的技术路线在在环境友好性和 成本方面都需要改进。
[0005] 基于阿戈美拉汀的药学价值及良好的市场前景，寻找一种收率良好且可控性强的 合成2-(7-甲氧基-1-糞基）乙氯的有效方法势在必行。
【发明内容】
[0006] 为了解决现有技术中的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种2-(7-甲氧 基-1-糞基）乙氯的制备方法。
[0007] 一种2-(7-甲氧基-1-裘基）艺氯的制备方法，反应路线化下：
[000引
[0009] 其包括如下步骤：
[0010] (1)式III化合物和氯甲基憐酸二乙醋在碱和有机溶剂存在下，通过Wittig反应得 到式XI化合物，所述碱为选自甲醇钢、乙醇钢、氨氧化钢、氨氧化钟中一种或多种的混合物； 所述有机溶剂选自甲苯、甲醇、乙酸乙醋、四氨巧喃中一种或多种的混合物;式III化合物与 氯甲基憐酸二乙醋的摩尔比为1:2-1:3;式III化合物与所述碱的摩尔比为1:1.5-1:2.5;有 机溶剂的体积与式HI化合物的质量之比为l-15ml/g;步骤(1)的反应溫度为-18-180°C，反 应时间为5-15h。
[0011] (2)式XI化合物与氨受体在氨化催化剂作用下通过芳构化反应得到2-(7-甲氧基- 1-糞基）乙氯，所述氨化催化剂为钮碳试剂;所述氨受体由乙酸节醋、戊酸节醋、碳酸二节醋 混合而成，所述乙酸节醋、戊酸节醋、碳酸二节醋的摩尔比为（1-3) :(1-3) :(1-3);所述氨受 体与式XI化合物的摩尔比为1.5:1-3.5:1;步骤(2)中芳构化反应的反应溫度为30-200°C。
[0012] 在上述制备方法中，在步骤(2)之后，还可W包括步骤(3)精制：将步骤(2)得到的 式I化合物在精制用溶剂中溶解，抽滤。
[001引所述精制用溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙醋、水、二氯甲烧、正己烧中的一种 或多种溶剂，优选甲醇和水混合溶剂;其中甲醇与水比例的体积优选为1:1-10:1，精制溫度 没有特别限制。
[0014] 经过进一步精制纯度可稳定在99.9 % W上，精制收率在95 % W上，适合于工业化 生产。
[0015] 本发明所提供的2-(7-甲氧基-1-糞基）乙氯的制备方法，依次经过Wittig反应和 芳构化反应两步制成，优化工艺条件和反应物，提高了最终产品收率，提高了产品质量，且 反应条件溫和，工艺操作简单方便，不会设及毒性很大的试剂和溶剂等。
【具体实施方式】
[0016] 下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是W下实施例只用 于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。该领域的技术熟练人 员可W根据上述本发明的内容，对本发明做出一些非本质的改进和调整。
[0017] 实施例中各原料介绍：
[0018] 7-甲氧基-1-糞满酬，CAS 号：6836-19-7
[0019] 氯甲基憐酸二乙醋，CAS号：2537-48-6。
[0020] 甲醇钢，CAS 号：124-41-4。
[0021] 甲苯，CAS 号：108-88-3。
[0022] 乙酸节醋，CAS 号：140-11-4。
[0023] 戊酸节醋，CAS 号：10361-39-4。
[0024] 碳酸二节醋，CAS 号:3459-92-5。
[0025] 环己烧，CAS号：110-82-7。
[0026] 钮碳试剂，CAS号:7440-05-3,采用山东西亚化学工业有限公司提供的10%Pd/C。
[0027] 实施例1
[002引2-(7-甲氧基-1-糞基）乙氯的制备方法，包括如下步骤：
[0029] (1)在干燥的反应瓶中投入36. Sg甲醇钢、200ml甲苯揽拌，继续投入60g式HI化合 物(7-甲氧基-1-糞满酬），冰水冷却至-10°C，滴加120.6g化合物X(氯甲基憐酸二乙醋），滴 加时间约1.化。控溫-15~-5 °C保溫反应15h，检测式III化合物基本反应完全(展开剂： 甲苯），保溫反应结束。在65 °C W下，加入50ml水，在55 °C下保溫揽拌20min。静置分层，甲苯 层加入50ml X5的10%氨氧化钢溶液洗涂。甲苯层即为式XI化合物，用于制备2-(7-甲氧基- 1-糞基）乙氯。
[0030]
[0031] (2)向制得的式XI化合物的甲苯层中投入10%Pd/C(即钮碳试剂中钮的质量分数 为10% )6g、3：3g乙酸节醋、42.3g戊酸节醋、53.3g碳酸二节醋，回流脱水反应至原料基本反 应完全，约反应IOh，冷却至60°C W下，投入300ml水，抽滤，分出水层，蒸除甲苯，投入250ml 环己烧升溫至60°C，溶解，降溫，抽滤得到式I化合物62.4g，纯度:99.2%，W式III化合物计 算式I化合物的收率为92.9%。
[0032]
[0033] 实施例2
[0034] 按实施例的方法制备2-(7-甲氧基-1-糞基）乙氯，区别仅仅在于:所述步骤(2)向 制得的式XI化合物的甲苯层中投入10%Pd/C(即钮碳试剂中钮的质量分数为10% )6g、 49.6g乙酸节醋、79.9g碳酸二节醋。得到式I化合物61.86g，纯度:98.9%，W式HI化合物计 算式I化合物的收率为92.1 %。
[0035] 实施例3
[0036] 按实施例的方法制备2-(7-甲氧基-1-糞基）乙氯，区别仅仅在于:所述步骤(2)向 制得的式XI化合物的甲苯层中投入10%Pd/C(即钮碳试剂中钮的质量分数为10% )6g、 49.6g乙酸节醋、63.4g戊酸节醋。得到式I化合物61.4g，纯度:98.1 %，W式III化合物计算 式I化合物的收率为91.4%。
[0037] 实施例4
[0038] 按实施例的方法制备2-(7-甲氧基-1-糞基）乙氯，区别仅仅在于:所述步骤(2)向 制得的式XI化合物的甲苯层中投入10%Pd/C(即钮碳试剂中钮的质量分数为10% )6g、 63.4g戊酸节醋、79.9g碳酸二节醋。得到式I化合物61.6g，纯度:98.4%，W式III化合物计 算式I化合物的收率为91.7%。
【主权项】
1. 一种2-(7-甲氧基-1-萘基）乙氰的制备方法，其反应路线如下：其包括如下步骤： (1) 式III化合物和氰甲基磷酸二乙酯在碱和有机溶剂存在下，通过Wittig反应得到式 XI化合物，所述碱为选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中一种或多种的混合物;所述 有机溶剂选自甲苯、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中一种或多种的混合物;式III化合物与氰甲 基磷酸二乙酯的摩尔比为1:2-1:3;式III化合物与所述碱的摩尔比为1:1.5-1: 2.5;有机溶 剂的体积与式ΠI化合物的质量之比为1 -15ml/g;步骤(1)的反应温度为-18-180 °C，反应时 间为5-15h。 (2) 式XI化合物与氢受体在氢化催化剂作用下通过芳构化反应得到2-(7-甲氧基-1-萘 基）乙氰，所述氢化催化剂为钯碳试剂;所述氢受体由乙酸苄酯、戊酸苄酯、碳酸二苄酯混合 而成，所述乙酸苄酯、戊酸苄酯、碳酸二苄酯的摩尔比为（1-3) :(1-3): (1-3);所述氢受体与 式XI化合物的摩尔比为1.5:1-3.5:1;步骤(2)中芳构化反应的反应温度为30-200°C。
【专利摘要】本发明公开一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的制备方法，依次经过Wittig反应和芳构化反应两步制成，优化工艺条件和反应物，提高了最终产品收率，提高了产品质量，且反应条件温和，工艺操作简单方便，不会涉及毒性很大的试剂和溶剂等。
【IPC分类】C07C255/37, C07C253/30
【公开号】CN105669494
【申请号】CN201610139690
【发明人】黄毅
【申请人】上海韬鸿化工科技有限公司
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年3月11日