一种2-氰基-6-甲基吡啶的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种2-氰基-6-甲基吡啶的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 2-氰基-6-甲基吡啶，结构式如下：
[0004] 为一种重要的医药中间体，多用于拉唑，他汀类药物的合成。专利EP1424336A1， TO2006/21801A1，US2004/53929A1等均采用2-甲基吡啶氮氧化物为原料，经氮氧化后得到 2_甲基氮氧化吡啶，再用硫酸二甲酯甲基化、氰化钠反应得到2-氰基-6-甲基吡啶。上述 工艺氮氧化操作复杂，后处理麻烦，而且后期使用的硫酸二甲酯，氰化钠，毒性较大，生产安 全性低，很难工业化。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供了一种2-氰基-6-甲基吡啶的制 备方法。本方法通过廉价的2-氨基-6-甲基吡啶，重氮化上溴得到2-溴-6-甲基吡啶，再 经过低毒的氰化亚铜上氰基得到产品。本方法操作安全，低毒，收率高，适合工业化生产。
[0006] 为此，本发明的技术方案如下：
[0007] -种2-氰基-6-甲基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
[0008] (1)在搅拌条件下，将质量浓度为45-48%的氢溴酸和2-氨基-6-甲基吡啶混合， 在55~65°C下保温0. 1~Ih ;再将溶液冷却至-5~0°C后，向溶液中滴加溴素 Br2，然后 保温反应0. 5~3h ;再在该温度下向溶液中滴加质量浓度为25~30%的亚硝酸钠水溶液， 接着反应1~3h，由于反应放热，反应温度会升高，无需控制反应温度；反应结束将反应溶 液温度降至20°C以下，用20~30 %的氢氧化钠将pH调至10~12,然后通过水汽蒸馏得 2-溴-6-甲基吡啶；
[0009] 其中，2-氨基-6-甲基吡啶和氢溴酸的质量比为1:5-7 ;2_氨基-6-甲基吡啶和 Br2的摩尔比为1:2-4 ;2_氨基-6-甲基吡啶和亚硝酸钠的摩尔比为1:2-4 ;
[0010] (2)将氰化亚铜和溴化锂加入到质量为2-溴-6-甲基吡啶质量2-5倍的DMF中， 再将溶液加热至115~125°C，加入2-溴-6-甲基吡啶后，保温反应10~12h ;反应结束后 将溶液降温至65-75Γ，加水，再通过水汽蒸馏得产品；
[0011] 其中，2-溴-6-甲基吡啶和氰化亚铜的摩尔比为1:1. 1-1. 5,氰化亚铜和溴化锂的 摩尔比为1:1-1. 1。
[0012] 上述方法产品的收率为68~74 %。
[0013] 上述反应过程如下所示：
[0015] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
[0016] 1、本发明的方法通过廉价的2-氨基-6-甲基吡啶，重氮化上溴得到2-溴-6-甲 基吡啶，再经过低毒的氰化亚铜上氰基得到产品。
[0017] 2、操作安全，低毒，收率高，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0018] 以下实施例中所用原料均为市购。
[0019] 实施例1
[0020] (1)搅拌条件下，向反应罐中投入质量浓度48%的氢溴酸600g，2-氨基-6-甲基 吡啶108g，加热到55~57°C并保温0. 5h，然后冷却到-2~(TC，保持该温度范围滴加420g 溴素 Br2，再保温Ih ;再在该温度范围滴加质量浓度30 %的亚硝酸钠水溶液500g，滴加完 毕，无需控制反应温度搅拌反应Ih ;反应结束，将反应溶液温度降至19°C后，用质量浓度 30%的氢氧化钠水溶液调溶液pH = 10,然后通过水汽蒸馏得2-溴-6-甲基吡啶154g，气 相含量99. 5%，收率89. 5% ;
[0021] (2)向反应罐中投入540g的DMF，氰化亚铜89g和溴化锂90g，搅拌均匀使其溶 解，将溶液加热到115~117°C，向溶液中滴加2-溴-6-甲基吡啶154g，再保持该温度反应 l〇h，完全反应后，降温到70°C，再加水600g，通过水汽蒸馏，得目标产物2-氰基-6-甲基吡 啶 72g，含量 99. 7 %，收率 68. 2 %。
[0022] 实施例2
[0023] (1)搅拌条件下，向反应罐中投入质量浓度48 %的氢溴酸700g，2-氨基-6-甲基 吡啶108g，加热到63~65°C并保温0. 5h，然后冷却到-5~-3°C，保持该温度范围滴加 520g溴素 Br2，再保温Ih ;再在该温度范围滴加质量浓度27%的亚硝酸钠水溶液520g，滴加 完毕，无需控制反应温度搅拌反应Ih ;反应结束，将反应溶液温度降至15°C后，用质量浓度 20%的氢氧化钠水溶液调溶液pH = 12,然后通过水汽蒸馏得2-溴-6-甲基吡啶158g，气 相含量99. 6%，收率91.2% ;
[0024] (2)向反应罐中投入310g的DMF，氰化亚铜98g，溴化锂96g，搅拌均匀使其溶解， 将溶液加热到123~125°C，向溶液中滴加2-溴-6-甲基吡啶154g，再保持该温度反应12h， 完全反应后，降温到70°C，再加水600g，通过水汽蒸馏，得目标产物2-氰基-6-甲基吡啶 74. 2g，含量 99. 6 %，收率 70. 3 %。
[0025] 实施例3
[0026] (1)搅拌条件下，向反应罐中投入质量浓度45 %的氢溴酸540g，2-氨基-6-甲基 吡啶108g，加热到58~60°C并保温0. lh，然后冷却到-3~-1°C，保持该温度范围滴加320g 溴素 Br2，再保温0. 5h ;再在该温度范围滴加质量浓度25%的亚硝酸钠水溶液550g，滴加完 毕，无需控制反应温度搅拌反应2h ;反应结束，将反应溶液温度降至18°C后，用25%的氢氧 化钠调溶液pH = 11，然后通过水汽蒸馏得2-溴-6-甲基吡啶150g，气相含量99. 1%，收率 87. 2% ；
[0027] (2)向反应罐中投入DMF400g，氰化亚铜79g和溴化锂84g，搅拌均匀使其溶解， 将溶液加热到118~120°C，向溶液中滴加2-溴-6-甲基吡啶137. 6g，再保持该温度反应 Ilh，完全反应后，降温到65°C，再加水600g，通过水汽蒸馏，得目标产物2-氰基-6-甲基吡 啶 68. 3g，含量 99. 5 %，收率 72. 4 %。
[0028] 实施例4
[0029] (1)搅拌条件下，向反应罐中投入质量浓度46 %的氢溴酸756g，2-氨基-6-甲基 吡啶108g，加热到60~62°C并保温lh，然后冷却到-5~-3°C，保持该温度范围滴加640g 溴素 Br2，再保温3h ;再在该温度范围滴加质量浓度30 %的亚硝酸钠水溶液920g，滴加完 毕，无需控制反应温度搅拌反应3h ;反应结束，将反应溶液温度降至15°C后，用质量浓度 30%的氢氧化钠水溶液调溶液pH = 11，然后通过水汽蒸馏得2-溴-6-甲基吡啶150g，气 相含量99. 4%，收率93. 1% ;
[0030] (2)向反应罐中投入DMF690g，氰化亚铜108g和溴化锂104g，搅拌均匀使其溶解， 将溶液加热到120~122°C，向溶液中滴加2-溴-6-甲基吡啶137. 6g，再保持该温度反应 Ilh，完全反应后，降温到75°C，再加水700g，通过水汽蒸馏，得目标产物2-氰基-6-甲基吡 啶 69. 9g，含量 99. 7 %，收率 74. 1 %。
【主权项】
1. 一种2-氰基-6-甲基吡啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 在搅拌条件下，将氢溴酸和2-氨基-6-甲基吡啶混合，保温；再将溶液冷却，向溶 液中加入溴素Br2，然后保持此低温反应；再在该低温下向溶液中加入亚硝酸钠水溶液，然 后反应；反应结束将反应溶液降温，用碱调pH值，然后通过水汽蒸馏得2-溴-6-甲基吡啶； (2) 将氰化亚铜和溴化锂加入到质量为2-溴-6-甲基吡啶质量2-5倍的DMF中，再将 溶液加热，加入2-溴-6-甲基吡啶后，保温反应；反应结束后将溶液降温，加水，再通过水汽 蒸馏得产品。2. 根据权利要求1所述的一种2-氰基-6-甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述步 骤⑴中，2-氨基-6-甲基吡啶和氢溴酸的质量比为1:5-7 ;2_氨基-6-甲基吡啶和阶2的 摩尔比为1:2-4 ;2_氨基-6-甲基吡啶和亚硝酸钠的摩尔比为1:2-4。3. 根据权利要求1所述的一种2-氰基-6-甲基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤（1) 中，所述氢溴酸的质量浓度为45-48% ;所述亚硝酸钠水溶液的质量浓度为25~30%。4. 根据权利要求1所述的一种2-氰基-6-甲基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤（1) 中，所述保温为在55~65 °C下保持0. 1~lh。5. 根据权利要求1所述的一种2-氰基-6-甲基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤（1) 中，所述的将溶液冷却为冷却至-5~0°C;所述低温反应的时间为0. 5~3h。6. 根据权利要求1所述的一种2-氰基-6-甲基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤（1) 中，加入亚硝酸钠水溶液后反应的时间为1~3h;所述将反应溶液降温为降温至20°C以下。7. 根据权利要求1所述的一种2-氰基-6-甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述步 骤⑴中，将pH调至10~12。8. 根据权利要求1所述的一种2-氰基-6-甲基吡啶的制备方法，其特征在于，所述步 骤⑵中，再将溶液加热为加热至115~125°C;保温反应时间为10~12h。9. 根据权利要求1所述的一种2-氰基-6-甲基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤（2) 中，将溶液降温为降温至65~75°C。10. 根据权利要求1所述的一种2-氰基-6-甲基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤 (2)中，2-溴-6-甲基吡啶和氰化亚铜的摩尔比为1:1. 1-1. 5 ;氰化亚铜和溴化锂的摩尔比 为 1:1-1. 1〇
【专利摘要】本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供了一种2-氰基-6-甲基吡啶的制备方法，属于医药中间体合成技术领域。本方法为，将氢溴酸和2-氨基-6-甲基吡啶混合，保温；再将溶液冷却，向溶液中加入溴素Br2，然后保持该低温反应；再在该低温下向溶液中加入亚硝酸钠水溶液反应；反应结束将反应溶液降温，用碱调pH值，然后通过水汽蒸馏得2-溴-6-甲基吡啶；将氰化亚铜和溴化锂加入到质量为2-溴-6-甲基吡啶质量2-5倍的DMF中，将溶液加热后，加入2-溴-6-甲基吡啶后保温反应；反应结束后将溶液降温，加水，再通过水汽蒸馏得产品。本方法操作安全，低毒，收率高，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D213/61, C07D213/84
【公开号】CN105384684
【申请号】CN201510946691
【发明人】刘民, 杨银行, 杨绍斌
【申请人】辽宁工程技术大学
【公开日】2016年3月9日
【申请日】2015年12月16日