一种绿色环保的卤代芳基甲氰的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种卤代芳基甲氰的制备方法，包括以下步骤，将具有式IV结构的化合物、氨水和碘在溶剂中进行反应后，得到具有式I结构的卤代芳基甲氰。本发明的提供的绿色环保的卤代芳基甲氰的制备方法，由具有式IV结构的化合物、氨水和碘在溶剂中直接进行反应后，得到卤代芳基甲氰(卤代芳基甲氰类衍生物)。本发明提供的反应路线工艺简单、条件温和、不使用剧毒的氰化亚铜，具有较高的纯度和收率，而且不需要微波等措施提高收率，对于工业生产而言更切合实际；此外，本发明提供的制备方法，其相应的后处理步骤简单，更适合规模化工业生产。
【专利说明】
一种绿色环保的卤代芳基甲氰的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，涉及一种卤代芳基甲氰的制备方法，尤其涉及一 种绿色环保的卤代芳基甲氰的制备方法。
【背景技术】
[0002] 氰基(CN)中的碳原子和氮原子通过參键相连接。这一參键给予氰基以相当高的稳 定性，使之在通常的化学反应中都以一个整体存在。而且该基团具有和卤素类似的化学性 质，常被称为拟卤素。氰基类化合物通常具有较强的毒性，进入机体后分解出具有毒性的氰 离子(CN-)，氰离子能抑制组织细胞内42种酶的活性，如细胞色素氧化酶、过氧化物酶、脱羧 酶、琥珀酸脱氢酶及乳酸脱氢酶等，氰离子能迅速与氧化型细胞色素氧化酶中的三价铁结 合，阻止其还原成二价铁，使传递电子的氧化过程中断。也正因为如此，一直以来，氰基类化 合物作为一种重要的化工和医药中间体被广泛的研究和应用。
[0003]在众多氰基类化合物，具有式I结构的卤代芳基甲氰，由于具有高活性和选择性， 更使其成为近年来的热点中间体研究之一。
[0004]
[0005] 目前，关于卤代芳基甲氰，以4-溴-1-萘甲氰为例，合成的相关报道的合成路线主 要是基于氨基负离子是较强的亲核试剂，芳香卤化物和氧化亚铜反应是比较经典的制备芳 基甲氯的方法，氰化镍也是常用的取代试剂。
[0006] 如1，4_二溴萘直接与氰化亚铜反应生成4-溴-1-萘甲氰。
[0007]
[0008]虽然关于此反应体系的报道较多，但此体系存在以下致命缺点，首先反应体系中 产生大量黑色焦油物质，导致后处理繁琐，纯化困难;其次氰化亚铜属于剧毒物质，存在安 全隐患;再者最后的收率也很低。因而，综合以上缺点，此反应体系不适合规模化生产，尤其 是原料药的规模化生产。
[0009] 现有技术中也有采用一锅法投料得到了 4-溴-1-萘甲氰，但由于使用了氧化剂过 氧化氢，规模化生产会存在一定的安全隐患;而且一锅法中杂质生成较多且复杂，合成过程 中还需要采用微波提高收率，纯化过程也较复杂成本高，无法应用到实际的规模化生产中。
[0010] 因此，如何开发一种适合规模化工业生产，同时又具有较好的纯度和较高的收率 的卤代芳基甲氰的制备方法，一直是业内具有前瞻性的生产企业亟待解决的问题。
【发明内容】
[0011] 有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种卤代芳基甲氰的制备方法，本 发明提供的卤代芳基甲氰（卤代芳基甲氰类衍生物）的制备方法，工艺简单、不使用剧毒的 氰化亚铜，而且具有较高的纯度和收率，并且后处理简单，适合规模化工业生产。
[0012] 本发明提供了一种卤代芳基甲氰的制备方法，包括以下步骤：
[0013] A)将具有式IV结构的化合物、氨水和碘在溶剂中进行反应后，得到具有式I结构的 卤代芳基甲氰；
[0014]
[0015] 其中，X和心各自独立的选自卤素；
[0016] RjPR2各自独立的选自氢、卤素、C1~C6烷基和C1~C6烷氧基；
[0017] R3 选自 N或 CH。
[0018] 优选的，所述心、1?2、与1?1和1?2所连的碳原子，共同形成5元环状结构或6元环状结 构；
[0019] 所述环状结构包括饱和环、不饱和环或芳香族环；
[0020] 所述环状结构为含有杂原子的环状结构或不含有杂原子的环状结构；
[0021] 所述含有杂原子的环状结构中，任选的含有一个或两个选自0、N和S的杂原子。 [0022]优选的，所述具有式IV结构的化合物与氨水的摩尔比为1: (10~30);
[0023]所述具有式IV结构的化合物与碘的摩尔比为1: (2~5)。
[0024] 优选的，所述反应温度为20~50°C ;所述反应时间为2~6小时。
[0025] 优选的，所述溶剂包括水、二甲基亚砜、N，N_二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环和 乙腈中的一种或多种。
[0026]优选的，所述具有式IV结构的化合物由具有式III结构的化合物与卤化试剂进行 卤代反应后得到；
〇
[0027]
[0028] 优选的，所述卤化试剂包括氢碘酸、氢碘溴酸、氢氯酸、氢氟酸、三溴氧磷、三氯氧 磷、N-碘代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、三聚氯氰、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、溴三氯 甲烷和1 -氯-2-碘乙烷中的一种或多种。
[0029] 优选的，所述具有式III结构的化合物与卤化试剂的摩尔比为1: (1~3);
[0030] 所述卤代反应的反应温度为50~120°C ;所述卤代反应的反应时间为6~15小时； [0031]所述卤代反应的反应溶剂为甲苯、乙酸乙酯、四氯化碳、正己烷、正庚烷、环己烷、 正戊烷、石油醚和苯中的一种或多种。
[0032]优选的，所述具有式III结构的化合物由具有式II结构的化合物与卤化试剂进行 卤化反应后得到；
[0033]
[0034] 优选的，所述具有式II结构的化合物与卤化试剂的摩尔比为1: (1~3);
[0035] 所述卤化反应的反应温度为50~120°C ;所述卤化反应的反应时间为6~15小时； [0036] 所述卤化反应的反应溶剂为水、二甲基亚砜、N，N_二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧 六环和乙腈中的一种或多种。
[0037]本发明提供了一种卤代芳基甲氰的制备方法，包括以下步骤，将具有式IV结构的 化合物、氨水和碘在溶剂中进行反应后，得到具有式I结构的卤代芳基甲氰。与现有技术相 比，本发明的提供的卤代芳基甲氰的制备方法，是一种绿色环保的制备方法，由具有式IV结 构的化合物、氨水和碘在溶剂中直接进行反应后，得到卤代芳基甲氰(卤代芳基甲氰类衍生 物）。本发明提供的反应路线工艺简单、条件温和、不使用剧毒的氰化亚铜，具有较高的纯度 和收率，而且不需要微波等措施提高收率，对于工业生产而言更切合实际；此外，本发明提 供的制备方法，其相应的后处理步骤简单，更适合规模化工业生产。
[0038]实验结果表明，本发明制备的卤代芳基甲氰，纯度和收率高，纯度为99.6 %，收率 能达到78.87 %。
【附图说明】
[0039] 图1为本发明实施例1制备的4-溴-1-甲基萘的核磁氢谱图；
[0040] 图2为本发明实施例5制备的1-溴-4-(溴甲基)萘的核磁氢谱图；
[0041] 图3为本发明实施例8制备的4-溴-1-萘甲氰的核磁氢谱图。
【具体实施方式】
[0042]为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是 应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对发明权利要求的 限制。
[0043] 本发明所有原料，对其来源没有特别限制，在市场上购买的或按照本领域技术人 员熟知的常规方法制备的即可。
[0044] 本发明所有原料，对其纯度没有特别限制，本发明优选采用分析纯。
[0045] 本发明提供了一种卤代芳基甲氰的制备方法，包括以下步骤：
[0046] A)将具有式IV结构的化合物、氨水和碘在溶剂中进行反应后，得到具有式I结构的 卤代芳基甲氰；
[0047] y-
[0048] 其中，X和心各自独立的选自卤素；
[0049] RjPR2各自独立的选自氢、卤素、C1~C6烷基和C1~C6烷氧基；
[0050] R3 选自 N或 CH。
[00511本发明所述式IV结构中，RjPR2各自独立的优选自氢、卤素、C1~C6烷基和C1~C6 烷氧基，更各自独立的优选自氢、卤素、C2~C5烷基和C2~C5烷氧基，更各自独立的优选自 氢、卤素、C3~C4烷基和C3~C4烷氧基。本发明对所述卤素没有特别限制，以本领域技术人 员熟知的卤族元素即可，本发明优选为F、Cl、B r、I和At，更优选为F、Cl、Br和I，更优选为F、 C1 和 Br。
[0052]本发明对所述RdPR2的具体结构没有特别限制，以本领域技术人员熟知的卤代芳 基甲氰或卤代芳基甲氰类衍生物的结构即可，本发明所述式I结构中，所述^、^、心和办所 连的碳原子，即RiijRi相连的碳原子、与R 2相连的碳原子，优选共同形成5元环状结构或 6元环状结构。本发明对所述环状结构没有特别限制，以本领域技术人员熟知的环状结构即 可，本发明优选包括饱和环、不饱和环或芳香族环，更优选为不饱和环或芳香族环;本发明 对所述环状结构的具体元素选择没有特别限制，以本领域技术人员熟知的环状结构的常规 元素即可，本发明可以为含有杂原子的环状结构，也可以为不含有杂原子的环状结构，更优 选为含有杂原子的环状结构;本发明对所述含有杂原子的环状结构具体杂原子选择没有特 别限制，以本领域技术人员熟知的环状结构的常规杂原子即可，本发明所述含有杂原子的 环状结构中，所述杂原子中的一个或两个，任意独立的优选自〇、N或S。
[0053]本发明对所述具有式IV结构的化合物与氨水的摩尔比没有特别限制，本领域技术 人员可以根据实际生产情况、质量控制以及产品要求进行选择和调整，本发明所述具有式 IV结构的化合物与氨水的摩尔比优选为1: (10~30)，更优选为1: (12~28)，更优选为1: (15 ~25)，最优选为1: (18~22);本发明所述具有式IV结构的化合物与碘的摩尔比优选为1: (2 ~5)，更优选为1:(2.5~4.5)，更优选为1:(3.0~4.0)。本发明对所述氨水的浓度没有特别 限制，以本领域技术人员熟知的类似反应常规氨水的浓度即可，本发明所述氨水的质量浓 度优选为20 %~30 %，更优选为22 %~28 %，更优选为24 %~26 %。
[0054] 本发明对所述反应条件没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际生产情况、 质量控制以及产品要求进行选择和调整，本发明所述反应温度优选为20~50°C，更优选为 25~45°C，更优选为30~40°C，最优选为30°C ;所述反应时间优选为2~6小时，更优选为3~ 5小时，最优选为3.5~4.5小时。本发明对所述反应的溶剂没有特别限制，本领域技术人员 可以根据实际生产情况、质量控制以及产品要求进行选择和调整，本发明所述溶剂优选包 括水、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环和乙腈中的一种或多种，更优选 为水、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环或乙腈，更优选为水、N，N-二甲 基甲酰胺、四氢呋喃或二氧六环，最优选为纯化水。本发明对所述溶剂的用量没有特别限 制，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量控制以及产品要求进行选择和调整，本发 明所述具有式IV结构的化合物与溶剂的质量体积比优选为1: (10~50)g/mL，更优选为1: (15~40) g/mL，最优选为1: (20~30) g/mL。本发明对所述其他反应条件没有特别限制，本领 域技术人员可以根据实际生产情况、质量控制以及产品要求进行选择和调整，本发明优选 为搅拌均匀反应。
[0055] 本发明对所述式IV结构的化合物的来源没有特别限制，以本领域技术人员熟知的 方式制备或市售购买即可，当乂、乂1、1?1、1?2以及1?3具体化后，以本领域技术人员熟知的相应的 制备方法制备或市售购买即可，本发明为提尚工艺优化路线的完整性，提尚纯度和收率，所 述具有式IV结构的化合物优选由具有式III结构的化合物与卤化试剂进行卤代反应后得 到，
[0056]
[0057]其中，X和乂:各自独立的选自卤素;RjPR2各自独立的选自氢、卤素、C1~C6烷基和 C1~C6烷氧基;R3选自N或CH。
[0058]本发明所述具有式III结构的化合物中，所述以及R3的具体选择范围和优 选原则，如无特别注明，与前述具有式I结构的卤代芳基甲氰中相应的取代基的具体选择范 围和优选原则均一致，在此不再一一赘述。
[0059]本发明对所述卤化试剂没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际生产情况、 质量控制以及产品要求在常规卤化试剂中进行选择和调整，本发明所述卤化试剂优选包括 氢碘酸、氢碘溴酸、氢氯酸、氢氟酸、三溴氧磷、三氯氧磷、N-碘代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰 亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、三聚氯氰、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫、四丁基碘化铵、 四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、溴三氯甲烷和1-氯-2-碘乙烷中的一种或多 种，更优选为氢碘酸、氢碘溴酸、氢氯酸、氢氟酸、三溴氧磷、三氯氧磷、N-碘代丁二酰亚胺、 N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、三聚氯氰、4-叔丁基-2，6-二甲基苯基三氟化硫、四 丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、溴三氯甲烷或1 -氯-2-碘乙烷， 更优选为氢碘酸、三溴氧磷、N-碘代丁二酰亚胺、三聚氯氰、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟 化硫、四丁基碘化铵、溴三氯甲烷或1-氯-2-碘乙烷，最优选为四丁基溴化铵。本发明对所述 卤化试剂的用量没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量控制以及产 品要求进行选择和调整，本发明所述具有式III结构的化合物与卤化试剂的摩尔比优选为 1:(1~3)，更优选为1:(1.25~2.75)，更优选为1:(1.5~2.5)，最优选为1:(1.75~2.25)。
[0060] 本发明对所述卤代反应的具体反应条件没有特别限制，以本领域技术人员熟知的 相似的卤代反应的条件即可，本发明所述卤代反应的反应温度优选为50~120°C，更优选为 60~110°C，更优选为70~100°C，最优选为80~90°C;所述卤代反应的反应时间优选为6~ 15小时，更优选为7~14小时，更优选为8~13小时，最优选为9~12小时。本发明对所述卤代 反应的反应溶剂没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量控制以及产 品要求进行选择和调整，本发明所述卤代反应的反应溶剂优选为甲苯、乙酸乙酯、四氯化 碳、正己烷、正庚烷、环己烷、正戊烷、石油醚和苯中的一种或多种，更优选为甲苯、乙酸乙 酯、四氯化碳、正己烷、正庚烷、环己烷、正戊烷、石油醚或苯，更优选为甲苯、乙酸乙酯、正己 烷、环己烷或石油醚，最优选为乙酸乙酯。本发明对所述卤代反应的反应溶剂的用量没有特 别限制，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量控制以及产品要求进行选择和调整， 本发明所述具有式III结构的化合物与所述卤代反应的反应溶剂的质量体积比优选为1: (10~50)g/mL，更优选为1: (15~40)g/mL，最优选为1: (20~30)g/mL。本发明对所述其他反 应条件没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量控制以及产品要求进 行选择和调整，本发明优选为搅拌均匀反应。
[0061] 本发明对所述式III结构的化合物的来源没有特别限制，以本领域技术人员熟知 的方式制备或市售购买即可，当乂、乂1、1?1、1?2以及1?3具体化后，以本领域技术人员熟知的相应 的制备方法制备或市售购买即可，本发明为提尚工艺优化路线的完整性，提尚纯度和收率， 所述具有式III结构的化合物优选由具有式II结构的化合物与卤化试剂进行卤化反应后得 到，
[0062]
[0063] 其中，R_R2各自独立的选自氢、卤素、C1~C6烷基和C1~C6烷氧基;R3选自N或CH。 [0064]本发明所述具有式II结构的化合物中，所述Ri、R2以及R3的具体选择范围和优选原 贝1J，如无特别注明，与前述具有式I结构的卤代芳基甲氰中相应的取代基的具体选择范围和 优选原则均一致，在此不再一一赘述。
[0065]本发明对所述卤化试剂没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际生产情况、 质量控制以及产品要求在常规卤化试剂中进行选择和调整，本发明所述卤化试剂优选包括 氢碘酸、氢碘溴酸、氢氯酸、氢氟酸、三溴氧磷、三氯氧磷、N-碘代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰 亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、三聚氯氰、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫、四丁基碘化铵、 四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、溴三氯甲烷和1-氯-2-碘乙烷中的一种或多 种，更优选为氢碘酸、氢碘溴酸、氢氯酸、氢氟酸、三溴氧磷、三氯氧磷、N-碘代丁二酰亚胺、 N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、三聚氯氰、4-叔丁基-2，6-二甲基苯基三氟化硫、四 丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、溴三氯甲烷或1 -氯-2-碘乙烷， 更优选为氢碘酸、三溴氧磷、N-碘代丁二酰亚胺、三聚氯氰、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟 化硫、四丁基碘化铵、溴三氯甲烷或1-氯-2-碘乙烷，最优选为N-碘代丁二酰亚胺。本发明对 所述卤化试剂的用量没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量控制以 及产品要求进行选择和调整，本发明所述具有式II结构的化合物与卤化试剂的摩尔比优选 为1:(1~3)，更优选为1:(1.25~2.75)，更优选为1:(1.5~2.5)，最优选为1:(1.75~ 2.25) 〇
[0066] 本发明对所述卤化反应的具体反应条件没有特别限制，以本领域技术人员熟知的 相似的卤化反应的条件即可，本发明所述卤化反应的反应温度优选为50~120°C，更优选为 60~110°C，更优选为70~100°C，最优选为80~90°C ;所述卤代反应的反应时间优选为6~ 15小时，更优选为7~14小时，更优选为8~13小时，最优选为9~12小时。本发明对所述卤化 反应的反应溶剂没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际生产情况、质量控制以及产 品要求进行选择和调整，本发明所述卤化反应的反应溶剂优选为水、二甲基亚砜、N，N-二甲 基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环和乙腈中的一种或多种，更优选为水、二甲基亚砜、N，N-二甲 基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环或乙腈，更优选为水、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈， 最优选为纯化水。本发明对所述卤化反应的反应溶剂的用量没有特别限制，本领域技术人 员可以根据实际生产情况、质量控制以及产品要求进行选择和调整，本发明所述具有式II 结构的化合物与所述卤化反应的反应溶剂的质量体积比优选为1: (10~50)g/mL，更优选为 1: (15~40) g/mL，最优选为1: (20~30) g/mL。本发明对所述其他反应条件没有特别限制，本 领域技术人员可以根据实际生产情况、质量控制以及产品要求进行选择和调整，本发明优 选为搅拌均匀反应。
[0067] 本发明对所述式II结构的化合物的来源没有特别限制，以本领域技术人员熟知的 方式制备或市售购买即可，当Ri、R2以及R 3具体化后，以本领域技术人员熟知的相应的制备 方法制备或市售购买即可。
[0068] 本发明经过上述步骤后，制备得到了卤代芳基甲氰类衍生物，按照本发明上述优 选方案，其整体工艺路线具体可以为，
[0069] 式II结构所示的化合物与卤化试剂反应后，得到式III所示化合物;式III结构所 示的化合物与卤化试剂反应后，得到式IV结构所示化合物;式IV结构所示的化合物与氨水、 碘发生反应后，最后得到式I所示化合物。
[0070] 如反应路线(A)所示：
[0071]
[0072] 本发明经过上述步骤得到了卤代芳基甲氰，由具有式IV结构的化合物、氨水和碘 在溶剂中直接进行反应后，得到卤代芳基甲氰（卤代芳基甲氰类衍生物）。本发明提供的反 应路线工艺简单、生产成本低、条件温和、原料便宜易得，避免了使用剧毒物质氰化亚铜和 存在安全隐患的试剂双氧水，安全环保、具有较高的纯度和收率，而且不需要微波等措施提 高收率，对于工业生产而言更切合实际；此外，本发明提供的制备方法，其相应的后处理步 骤简单，更适合规模化工业生产。实验结果表明，本发明制备的卤代芳基甲氰，纯度和收率 高，纯度为99.6 %，收率能达到78.87 %。
[0073]为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种卤代芳基甲氰的绿 色环保的制备方法进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
[0074] 实施例1
[0075] 4-溴-1-甲基萘的制备
[0076] 称取 1-甲基萘3.0g(21mmol，1 .Oeq)和N-溴代丁二酰亚胺4. lg(23mmol，1 · leq)加 入到60mL纯化水中，90 °C加热反应10小时，待TLC显示原料反应完全后，停止反应。3*40mL乙 酸乙酯萃取，合并有机层，用40mL饱和氯化钠水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩至半体积，置于冰 水浴中搅拌结晶，得到4-溴-1 -甲基萘固体3.90g，收率85.10 %。
[0077] 参见图1，图1为本发明实施例1制备的4-溴-1-甲基萘的核磁氢谱图。
[0078] 1H NMR(400MHz，CDC13):8.31-8.28(d，lH)，8.01-7.99(d，lH)，7.70-7.68(d，lH)， 7.64- 7.57(m，2H)，7.19-7.17(d，lH)，2.67(s，3H)。
[0079] 实施例2
[0080] 4-溴-1-甲基萘的制备
[0081 ]称取 1-甲基萘3.0g(21mmol，1 · Oeq)和N-溴代丁二酰亚胺4. lg(23mmol，1 · leq)加 入到60mL二甲基亚砜中，90°C加热反应10小时，待TLC显示原料反应完全后，停止反应。加入 60mL纯化水，3*40mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用40mL饱和氯化钠水洗，无水硫酸镁干燥， 浓缩至半体积，置于冰水浴中搅拌结晶，得到4-溴-1-甲基萘固体4.05g，收率88.37%。
[0082] 1H NMR(400MHz，CDC13):8.31-8.28(d，lH)，8.01-7.99(d，lH)，7.70-7.68(d，lH)， 7.64- 7.57(m，2H)，7.19-7.17(d，lH)，2.67(s，3H)。
[0083] 实施例3
[0084] 4-溴-1-甲基萘的制备
[0085] 称取 1-甲基萘3.0g(21mmol，1 .Oeq)和N-溴代丁二酰亚胺4. lg(23mmol，1 · leq)加 入到60mL乙腈中，90°C加热反应10小时，待TLC显示原料反应完全后，停止反应。加入60mL纯 化水，3*40mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用40mL饱和氯化钠水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩至 半体积，置于冰水浴中搅拌结晶，得到4-溴-1-甲基萘固体3.97g，收率86.63%。
[0086] 1H NMR(400MHz，CDC13):8.31-8.28(d，lH)，8.01-7.99(d，lH)，7.70-7.68(d，lH)， 7.64- 7.57(m，2H)，7.19-7.17(d，lH)，2.67(s，3H)。
[0087] 实施例4
[0088] 4-溴-1-甲基萘的制备
[0089] 称取1-甲基蔡3.0g(21mmol，1 ·Oeq)和氛漠酸6· 5g(32mmol，1 · 5eq)加入到60mL纯 化水中，60 °C加热反应12小时，待TLC显示原料反应完全后，停止反应。3*40mL乙酸乙酯萃 取，合并有机层，用40mL饱和氯化钠水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩至半体积，置于冰水浴中 搅拌结晶，得到4-溴-1-甲基萘固体3.70g，收率80.72 %。
[0090] 1H NMR(400MHz，CDC13):8.31-8.28(d，lH)，8.01-7.99(d，lH)，7.70-7.68(d，lH)， 7.64-7.57(m，2H)，7.19-7.17(d，lH)，2.67(s，3H)。
[0091] 实施例5
[0092] 1-溴-4-(溴甲基)萘的制备
[0093] 称取4-溴-1-甲基萘1 · 5g(6 · 8mmol，1 · Oeq)和四丁基溴化铵3 · 3g( 10 · 2mmol， 1.5eq)加入到30mL乙酸乙酯中，于70°C下回流反应9小时，待TLC显示原料反应完全后，停止 反应。过滤，滤饼用30mL乙酸乙酯常温搅拌2小时，过滤，得到1-溴-4-(溴甲基）萘淡黄色固 体1.6(^，收率77.43%。
[0094] 参见图2,图2为本发明实施例5制备的1-溴-4-(溴甲基)萘的核磁氢谱图。
[0095] 1H NMR(400MHz，CDC13):8.34-8.32(d，lH)，8.17-8.15(d，lH)，7.74-7.65(m，3H)， 7.41- 7.39(d，lH)，4.93(s，2H)。
[0096] 实施例6
[0097] 1-溴-4-(溴甲基)萘的制备
[0098] 称取4-溴-1-甲基萘 1 · 5g(6 · 8mmol，1 · Oeq)和N-溴代丁二酰亚胺 1 · 4g(7 · 5mmol， 1. leq)加入到30mL乙酸乙酯中，于70°C下回流反应9小时，待TLC显示原料反应完全后，停止 反应。过滤，滤饼用30mL乙酸乙酯常温搅拌2小时，过滤，得到1-溴-4-(溴甲基）萘淡黄色固 体1.42 8，收率68.72%。
[0099] 1H NMR(400MHz，CDC13):8.34-8.32(d，lH)，8.17-8.15(d，lH)，7.74-7.65(m，3H)， 7.41- 7.39(d，lH)，4.93(s，2H)。
[0100] 实施例7
[0101] 1-溴-4-(溴甲基)萘的制备
[0102]称取4-溴-1-甲基萘1.5g(6.8mmol，1 .Oeq)和四丁基溴化铵 3.3g(10.2mmol， 1.5eq)加入到30mL四氯化碳中，于70°C下回流反应9小时，待TLC显示原料反应完全后，停止 反应。过滤，滤饼用30mL乙酸乙酯常温搅拌2小时，过滤，得到1-溴-4-(溴甲基）萘淡黄色固 体1.57 8，收率75.98%。
[0103] 1H NMR(400MHz，CDC13):8.34-8.32(d，lH)，8.17-8.15(d，lH)，7.74-7.65(m，3H)， 7.41- 7.39(d，lH)，4.93(s，2H)。
[0104] 实施例8
[0105] 4-溴-1-萘甲氰的制备
[0106] 称取1-溴-4-(溴甲基)萘2.(^(6.7臟〇1，1.〇69)加入4〇11^纯化水中，继续加入氨水 4.5 8(130111111〇1，511^，19.569)和碘5.98(23.5111111〇1，3.569)，于30°(：下搅拌反应3小时，待1'1^： 显示原料反应完全后，停止反应，3*30mL乙酸乙酯萃取，浓缩，用乙酸乙酯和石油醚5:1重结 晶，得到成品4-溴-1-萘甲氰1.25g，收率74.69 %，纯度为99.6 %。
[0107] 参见图3,图3为本发明实施例8制备的4-溴-1-萘甲氰的核磁氢谱图。
[0108] 1H NMR(400MHz，CDC13):8.23-8.22(d，lH)，8.21-8.12(d，lH)，7.75-7.73(d，lH)， 7.66-7.62(m，3H)。
[0109] 实施例9
[0110] 4-溴-1-萘甲氰的制备
[0111] 称取1-溴_4-(溴甲基）萘2.(^(6.7111111〇1，1.〇69)加入4〇1111^，1二甲基甲酰胺中， 继续加入氨水4.5g( 130mmol，5mL，19.5eq)和碘5.9g(23·5mmol ,3.5eq)，于25°C下搅拌反应 3.5小时，待TLC显示原料反应完全后，停止反应，加入40mL纯化水，3*30mL乙酸乙酯萃取，浓 缩，用乙酸乙酯和石油醚5:1重结晶，得到成品4-溴-1-萘甲氰1.29g，收率77.08%，纯度为 99.5%〇
[0112] 1H NMR(400MHz，CDC13):8.23-8.22(d，lH)，8.2h8.12(d，lH)，7.75-7.73(d，lH)， 7.66- 7.62(m，3H)。
[0113] 实施例l〇
[0114] 4-溴-1-萘甲氰的制备
[0115] 称取1-溴-4-(溴甲基)萘2.0g(6.7mmol，1 .Oeq)加入40mL二氧六环中，继续加入氨 水4.58(130111111〇1，511^，19.569)和碘5.98(23.5111111〇1，3.569)，于30°(：下搅拌反应3.5小时，待 TLC显示原料反应完全后，停止反应，加入40mL纯化水，3*30mL乙酸乙酯萃取，浓缩，用乙酸 乙酯和石油醚5:1重结晶，得到成品4-溴-1-萘甲氰1.32g，收率78.87%，纯度为99.6%。
[0116] 1H NMR(400MHz，CDC13):8.23-8.22(d，lH)，8.21-8.12(d，lH)，7.75-7.73(d，lH)， 7.66- 7.62(m，3H)。
[0117] 以上对本发明所提供的一种绿色环保的卤代芳基甲氰的制备方法进行了详细介 绍。本文中应用了具体的个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明 只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人 员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和 修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
【主权项】
1. 一种面代芳基甲氯的制备方法，其特征在于，包括W下步骤： A)将具有式IV结构的化合物、氨水和舰在溶剂中进行反应后，得到具有式I结构的面代 芳基甲氯；其中，X和Xi各自独立的选自面素； Ri和R2各自独立的选自氨、面素、Cl~C6烷基和Cl~C6烷氧基； 化选自N或CH。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Ri、R2、与Ri和R2所连的碳原子，共 同形成5元环状结构或6元环状结构； 所述环状结构包括饱和环、不饱和环或芳香族环； 所述环状结构为含有杂原子的环状结构或不含有杂原子的环状结构； 所述含有杂原子的环状结构中，任选的含有一个或两个选自〇、N和S的杂原子。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式IV结构的化合物与氨水的 摩尔比为1:(10~30); 所述具有式IV结构的化合物与舰的摩尔比为1: (2~5)。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应溫度为20~50°C;所述反应 时间为2~6小时。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括水、二甲基亚讽、N，N-二 甲基甲酯胺、四氨巧喃、二氧六环和乙腊中的一种或多种。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式IV结构的化合物由具有式III结构的化合物与面化杆为I化'片占/半G KtT巨但否Il - G7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述具有式HI结构的化合物与面化 试剂的摩尔比为1:(1~3); 所述面代反应的反应溫度为50~120°C;所述面代反应的反应时间为6~15小时； 所述面代反应的反应溶剂为甲苯、乙酸乙醋、四氯化碳、正己烧、正庚烧、环己烧、正戊 烧、石油酸和苯中的一种或多种。8. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述具有式HI结构的化合物由具有 式II结构的化合物与面化试剂进行面化反应后得到；9. 根据权利要求8所述的制备/H友，共'巧1 化ttT，只有式II结构的化合物与面化试 剂的摩尔比为1:(1~3); 所述面化反应的反应溫度为50~120°C;所述面化反应的反应时间为6~15小时； 所述面化反应的反应溶剂为水、二甲基亚讽、N，N-二甲基甲酯胺、四氨巧喃、二氧六环 和乙腊中的一种或多种。10. 根据权利要求6~9任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述面化试剂包括氨舰 酸、氨舰漠酸、氨氯酸、氨氣酸、=漠氧憐、=氯氧憐、N-舰代下二酷亚胺、N-漠代下二酷亚 胺、N-氯代下二酷亚胺、=聚氯氯、4-叔下基-2，6-二甲基苯基=氣化硫、四下基舰化锭、四 下基漠化锭、四下基氯化锭、四下基氣化锭、漠=氯甲烧和1-氯-2-舰乙烧中的一种或多种。
【文档编号】C07C255/52GK105906530SQ201610269588
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年4月27日
【发明人】李志朋, 张伟, 王珺, 宋立明
【申请人】昆药集团股份有限公司, 云南芒泰高尿酸痛风研究中心