一种左旋甲基多巴中间体的回收方法及应用
【专利摘要】本发明公开了一种左旋甲基多巴中间体的回收方法及应用，回收方法包括将L?3?(3,4?二甲氧基苯基)?2?氨基?2?甲基丙腈盐酸盐利用盐酸水解，过滤，得到L?3?(3,4?二甲氧基苯基)?2?甲基丙氨酸盐酸盐和母液，向母液中加入卤盐或者铵盐，真空蒸馏，浓缩至原体积的1/3以下，过滤，滤饼为回收的3?(3,4?二甲氧基苯基)?2?甲基丙氨酸盐酸盐固体。本发明不但能够从3?(3,4?二甲氧基苯基)?2?甲基丙氨酸盐酸盐生产废液中回收得到左旋甲基多巴，而且还能降低废水中的氨氮及COD，符合绿色化学的理念。
【专利说明】
一种左旋甲基多巴中间体的回收方法及应用
技术领域
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体是涉及一种一种左旋甲基多巴中间体的回收 方法及应用。
【背景技术】
[0002] 左旋甲基多巴属于受体阻滞型心血管药物，对治疗中等程度的原发性和继发性肾 性高血压有良好疗效，并于1998年被中国列为国家基本药物之一，为妊娠期伴有高血压推 荐用治疗药物。卡比多巴为多巴脱羧酸抑制剂，因不能透过血脑屏障，仅抑制外周左旋多巴 转化为多巴胺，使左旋多巴进入脑入的量增多，并可减少外周多巴胺引起的不良反应，使得 左旋多巴在循环中的含量升高。由于进入脑内的左旋多巴增多，左旋多巴进入脑内中枢转 化成多巴胺，增加脑内多巴胺的浓度，从而改善麻痹症状。卡比多巴与左旋多巴合并使用具 有协同作用，一直是治疗帕金森综合症的首选疗法，用药量少，不良反应轻，疗效好。
[0003] 现有技术中，左旋甲基多巴一般采用以下的路线：
[0004] (l)DL-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈(简称DL-氨基丙腈）的合成： 包括：向反应器中加入氨、水、氯化铵、藜芦酮、和氰化钠，搅拌升温至35~80°C，保温反应1 ~4h，降温至25~40°C，过滤，滤饼为DL-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈(简称 DL-氨基丙腈），合成路线如下：
[0005]
[0006] (2) L-M基内膪盐酸盐的合成：包拈：冋反应器中加人水，盐酸，得到的UL-M基内 腈，搅拌溶解，加入L-酒石酸，体系析出固体，降温过滤，滤饼是D-氨基丙腈的酒石酸盐；向 滤液中加入不溶于水的溶剂，用碱调pH值大于6,分层，有机层加入盐酸，析出固体，过滤，滤 饼为L_3_( 3，4-二甲氧基苯基)_2_氨基-2-甲基丙腈盐酸盐，简称:L-氨基丙腈盐酸盐;L-氨 基丙腈盐酸盐合成的主要化学反应式如下：
[0007]
[0008] (3)D_氨基丙腈酒石酸盐的消旋:包括：向反应器中加入氨、水、D-氨基丙腈酒石酸 盐，搅拌升温至35~80°C，保温反应1~4h，降温至25~40°C，过滤，滤饼为DL-3-(3,4-二甲 氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈(简称DL-氨基丙腈）；D-氨基丙腈消旋的主要化学反应式如 下：
[0009]
[0010] (4)L-3-(3,4-二甲氧基苯基）-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐水解生成左旋甲基多 巴：包括：向反应器中加入浓盐酸和L-氨基丙腈盐酸盐，在加热和还原剂的条件下水解，重 结晶得到左旋甲基多巴。
[0011]
[0012]左旋3_( 3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐水合物为原料药中间体，主要 用于卡比多巴、左旋甲基多巴的合成。
[0013] L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐水合物一般以L-氨基丙腈盐酸盐 为原料，经盐酸水解、降温析晶，过滤，得到L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐 和酸性母液。
[0014]
[0015] 合成左旋3-(3,4_二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸盐酸盐水合物的母液中含有水、 氯化铵、盐酸、3-(3,4_二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸及其珩生物等，是一种高氨氮，高化学 耗氧量(C0D)的酸性废水。采用直接蒸馏浓缩的方法回收3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙 氨酸盐酸盐，产品大部分分解，回收得到的产品质量差，不能再利用，只能作为危废处理，回 收得到盐因含大量的有机物也较难处理。
[0016] 利用3-(3,4_二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸盐酸盐，经盐酸水解得到可得到混旋 甲基多巴，化学反应式如下：
[00171
[0018] 混旋甲基多巴溶在水中，能通过控制pH值进行自拆分，得到左旋甲基多巴粗品，再 重结晶得到左旋甲基多巴，化学反应式如下：
[0019]
[0020] 可见，回收合成左旋3-(3,4_二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸盐酸盐水合物的母液 中的3-(3,4_二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸盐酸盐，既可降低环保压力，又可以增加企业受 益，具有较好的市场前景。
[0021] 现在技术中，虽然L-3_(3,4-二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸盐酸盐和左旋甲基多 巴的制备方法有较多的专利文献和论文文献进行了公开报道，但是关于从L-3-(3,4-二甲 氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐合成的母液进行回收合成左旋甲基多巴，未见其有文献报 道。
【发明内容】
[0022] 本发明提供了一种左旋甲基多巴中间体的绿色回收方法，不仅实现了 L-3_(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐生产母液中回收左旋甲基多巴中间体3-(3,4-二甲氧 基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐的完美回收，而且还能降低废水氨氮和C0D，符合学色化学理 念。
[0023] 本发明还提供了一种利用3-(3,4_二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸盐酸盐制备左旋 甲基多巴的方法，进一步提高了企业受益。
[0024] 一种左旋甲基多巴中间体的回收方法，包括将L-3_( 3，4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2_甲基丙腈盐酸盐利用盐酸水解，过滤，得到L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸 盐和母液，向母液中加入卤盐或者铵盐，真空蒸馏，浓缩至原体积的1/3以下，过滤，滤饼为 回收的3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐固体。
[0025]可选择的进入如下步骤:将回收的3-(3,4_二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸盐酸盐 固体进行进一步水解得到混旋甲基多巴。混旋甲基多巴在水中加热溶解，经自拆分，得到左 旋甲基多巴和右旋甲基多巴。废液蒸馏，可得到回收卤化氢水溶液和盐。
[0026]合成L-3_(3,4-二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸盐酸盐的母液中含有水、氯化铵、盐 酸、3-(3,4-二甲氧基苯基）-2-甲基丙氨酸及其珩生物等，是一种高氨氮，高化学耗氧量 (COD)的酸性废水。卤盐和铵盐对母液中含有的3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸 盐有校好的盐析效果，能较完全了析出3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐。作为 优选，所述的齒盐或铵盐为氯化钠、氯化钾，溴化钠，溴化钾、氯化铵、溴化铵、硫酸铵中的一 种或者两种。作为进一步优选，所述的齒盐或铵盐为氯化钠、氯化铵、硫酸铵中的一种或两 种以上。采用该技术方案，目标产品的回收率在87%以上，且纯度均在98%以上。最为更好 的优选，所述的卤盐或铵盐为氯化铵，采用该技术方案，所述3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲 基丙氨酸盐酸盐的回收率高达95%以上，且纯度保持在98%以上。这些盐对L-3-(3,4-二甲 氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐合成母液中含有的3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸 盐酸盐有很强的盐析作用，非常适合母液中3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐 的析晶，能最大限度地将母液中的3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐结晶出来。
[0027] 所述的母液体积与卤盐或铵盐的重量比例为8~15:1，优选为8~12:1。作为进一 步优选，所述的卤盐或铵盐为氯化铵，所述母液体积与卤盐或铵盐的重量比例为12:1。在该 比例的条件下，能够使用合适量的盐将母液中的3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐 酸盐较充分的析晶。
[0028] 所述母液经蒸馏，浓缩至原体的1/4~1/10,作为优选，浓缩除去的溶剂占原有溶 剂体积的60~80%，蒸馏温度为40~100°C，进一步优选为50~70°C，能较快在将3-(3,4-二 甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐结晶出来，回收率也较高。作为优选，蒸馏浓缩压力-0.1 ~-0.05mpa，温度45~80°C，使得析晶的3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐纯度 较高。
[0029] 本发明的L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐可采用现有的任 何一种方法制备得到，比如，可采用下述方法制备：
[0030] 向反应器中加入氮、水、藜芦酮、氯化铵和氰化钠反应，反应后过滤，滤饼为DL-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈；
[0031] 将得到的DL-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈溶于溶剂中，在拆分剂 的作用下进行拆分反应，反应后过滤，滤饼为D-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙 臆盐酸盐;滤液加盐酸成盐，过滤，滤饼为L -3_( 3，4_二甲氧基苯基)_2_氛基_2_甲基丙臆盐 酸盐。
[0032]作为优选，所述L-3_(3,4-二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸盐酸盐合成方法为：
[0033] L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐与盐酸混合，加热至50~90 °C，保持4~6小时，减压至-0.05MPa或以下，60~80°C，蒸出至少20%体积的溶剂，降温至20 ~25°C，抽滤，滤液为所述L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐的母液。
[0034]作为进一步优选，所述L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐与盐 酸的摩尔比为1:10~20;所述盐酸的浓度为10~15mol/L。
[0035] 本发明还提供了一种合成左旋甲基多巴的方法，由上述任一技术方案所述的左旋 甲基多巴中间体制备得到。包括如下步骤:将回收的3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸 盐酸盐固体进行进一步水解得到混旋甲基多巴；混旋甲基多巴经自拆分，得到左旋甲基多 巴和右旋甲基多巴。
[0036] 与现在技术相比，本发明具有如下优点
[0037] 本发明的采用回收3-(3，4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐的母液中的3-(3,4_二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸盐酸盐，其制备方法简单，可控性好，可操作性强，易于 工艺化实施和生产，回收的3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐经水解合成甲基 多巴，再经拆分可得到左旋甲基多巴；采用加入卤化铵盐(氯化铵、溴化铵等）的方式中形成 盐析效果，使3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐极易析出，回收得到纯度较高的 3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐，3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸 盐经盐酸水解，得到混旋甲基多巴，混旋甲基多巴在水中升温溶解，经自拆分，得到左旋甲 基多巴。废液蒸馏，可得到回收卤化氢水溶液和C0D较低的盐。不但能够从L-3-(3,4-二甲氧 基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐生产母液中回收得到左旋甲基多巴，而且还能降低废水C0D， 符合学色化学理念。
【具体实施方式】
[0038] 制备例：
[0039] 1)DL_氨基丙腈合成
[0040]将 154.5g(3.15111〇1)96%~98%氰化钠和1638(3.05111〇1)氯化铵室温溶解于 2200ml (26 · 8mol)的12 · 2mol/L的氨水溶液中，加热至55°C，快速搅拌下迅速地加入582 · 6g (3mol)藜芦酮，再搅拌lh，然后在1.5h内降温至20°C以下，细颗粒产物开始析出，持续搅拌 2h，降温至0°C，抽滤，滤液为DL-氨基丙腈合成的母液，滤饼用800ml冰水洗涤，干燥得DL-氨 基丙腈618.42g(2.81m 〇l)，摩尔收率93.7%，熔点为85°(：~87°(：，得到的01^-氨基丙腈可不 纯化直接拆分。
[0041] 2)DL_氨基丙腈拆分
[0042] 将125g D-酒石酸（0.83mol)溶于500ml水中，用氢氧化钠调pH至8,得到D-酒石酸 二钠盐溶液，在另一反应瓶中加入4375ml水，125g D-酒石酸，204.5g含HC1质量百分数为 30%的盐酸（2.5mol)，在15°C搅拌下加入550g(2.5mol)的DL-氨基丙腈，5min后DL-氨基丙 腈几乎完全溶解，得到反应体系，向15°C反应体系中滴加 D-酒石酸二钠盐溶液，滴加时间 lh，滴完后缓慢搅拌，2~3min后DL-氨基丙腈的酒石酸盐开始析出，用冰水(0°C)冷却，继续 搅拌lh，浆状的结晶析出，0°C抽滤，滤饼用冰水洗涤2次，总水量为100ml，得到786g无色的 湿滤饼，该无色的湿滤饼为D-氨基丙腈酒石酸盐（用于消旋）；
[0043]向抽滤后得到的冰冷的滤液加入1000ml二氯乙烷，强烈日如刚好滴加600ml 6mol/L的氨水，滴加过滤温度维持在4°C，滴加时间为35min，溶液的pH值校正为6.7，分出二 氯乙烷层，水层再加入250ml二氯乙烷，冷却萃取分层，合并二氯乙烷层，随后在冰浴(0°C) 冷却下，强烈搅拌，在4°C滴加600ml 6mol/L盐酸，0°C搅拌30min，过滤，滤液为DL-氨基丙腈 拆分后的废液，滤饼用冰冷的180ml 4mol/L的盐酸(0°C)洗涤，再用250ml二氯乙烷洗涤，真 空干燥，得到314.3g(1.14mol)白色的L-氨基丙腈盐酸盐，摩尔收率为45.8%，恪点152°(：~ 155°C，（105°C开始分解）。[ &]25 = 10.2±0.2°(由重量百分含量2%的1^-氨基丙腈盐酸盐和 重量百分含量98%的甲醇组成的溶液），用卡尔费休法实测的水含量:6.73%。
[0044] 3)D-氨基丙腈酒石酸盐的消旋
[0045]向步骤1)得到的DL-氨基丙腈合成的母液中通入50g氨气，强力搅拌下加入步骤2) 得到的786g D-氨基丙腈酒石酸盐的无色的湿滤饼，升温至55°C，油状的DL-氨基丙腈开始 析出，在55°C继续搅拌lh，冷却至35°C，强力搅拌下，DL-氨基丙腈晶体析出，0°C抽滤，滤液 为D-氨基丙腈消旋的母液，滤饼用总量为150ml冰水(0°C)洗2次，减压干燥，得至270.0 g DL-氨基丙腈，摩尔收率为49.1 % AL-氨基丙腈的熔点87°C，旋光度=0° (由重量百分含量 2%的L-氨基丙腈盐酸盐和重量百分含量98%的甲醇组成的溶液)得到的DL-氨基丙腈可不 用纯化直接用于拆分。
[0046] 4)L-3_(3,4-二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸盐酸盐合成
[0047] 向步骤2)得到的307.44g(l . 12mol)L-氨基丙腈盐酸盐中加入盐酸1350ml (16 · 2mol) 12mol/L，加热至70°C，保持5h，减压-0 · 05mpa，70°C，蒸出300ml，降温至20~25 °C，抽滤，滤液为L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐母液1050ml，滤饼加100ml 4mol/L的盐酸(0°C)洗涤，真空干燥，得到288g(0.98mol)白色的L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸盐酸盐286.5g，摩尔收率为87.1%，冊1^(：含量98.7%，纯度99.3%，[ &]24 = 8.9° (由重量百分含量2%的L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐和重量百分含 量98%的甲醇组成的溶液）。
[0048] 对比例1:
[0049] 1)取步骤4)得到的母液262.5ml(含3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐 10.67g)，在60°C，真空-0.08MPa减压蒸馏，蒸出水200ml (⑶D: 837mg/L)，降温至0°C，过滤， 得到固体，干燥得4.38,3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐冊^：纯度56%;母液 继续蒸馏，蒸出水30ml (COD : 853mg/L)，降温至0 °C，过滤，得到固体，干燥得11.9g，含 C0D6 · 957g，HPLC含量56 %，母液 16ml，COD: 73598mg/L。
[0050] 实施例1:
[0051] 取步骤4)得到的母液262.5ml (含3-(3，4_二甲氧基苯基）-2-甲基丙氨酸盐酸盐 10.67g)，加硫酸铵32.8g(体积重量比母液:盐=8:1)，进行60°C，真空_0.08mpa减压蒸馏， 蒸出水168ml (COD: 798mg/L)，有少量晶体析出，降温至0 °C，过滤，加10ml冰水(0 °C)洗涤，得 到固体，干燥得9.7g，3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐回收率为90.9%，HPLC 纯度98.3 % ;母液继续蒸馏，蒸出水30ml (COD: 839mg/L)，大量晶体析出，降温至0°C，过滤， 得到固体，干燥得44 · 1 g，含COD: 1 · 2g，母液 14ml，COD: 40936mg/L。
[0052] 实施例2:
[0053] 取步骤4)得到的母液262.5ml (含3-(3,4_二甲氧基苯基）-2-甲基丙氨酸盐酸盐 10.67g)，加氯化铵21.8g(体积重量比母液:盐= 12:1)，进行60°C，真空_0.08mpa减压蒸馏， 蒸出水200ml (COD: 796mg/L)，降温至0°C，过滤，得到固体，干燥得10. lg，3-(3，4-二甲氧基 苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐回收率为95 %，HPLC纯度:98.3% ;母液继续蒸馏，蒸出水34ml， 大量晶体析出，降温至〇°C，过滤，得到固体，干燥得34.2g，含⑶D: 0.98g，母液10.8ml，COD: 23578mg/L
[0054] 实施例3:
[0055] 取步骤4)得到的母液262.5ml (含3-(3，4_二甲氧基苯基）-2-甲基丙氨酸盐酸盐 10.67g)，加氯化钠26.2g(体积重量比母液:盐= 10:1)，进行60°C，真空_0.08mpa减压蒸馏， 蒸出水193ml C0D: 82lmg/L，降温至0°C，过滤，得到固体，干燥得9.3g，3-(3，4-二甲氧基苯 基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐回收率为87 %，HPLC纯度:98.6 % ;母液继续蒸馏，蒸出水30ml，降 温至0 °C，过滤，得到固体，干燥得36.7g，含COD: 1.61 g，母液16ml，C0D: 39817mg/L。
[0056]由上述对比例和实施例可知，采用传统直接减压蒸馏的方式回收3-(3,4-二甲氧 基苯基)-2_甲基丙氨酸盐酸盐时，3-(3,4_二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸盐酸盐容易发生 副反应，最终得到的3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐杂质含量太高，HPLC纯度 仅为56%左右，很难在工业上应用。而本发明通过创造性的劳动发现，采用在母液中加入氯 化钠、氯化铵或者硫酸铵，会显著增强3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐的析晶 作用，且纯度较高，可以直接作为有机原料出售，或者作为中间体进一步合成甲基多巴或者 左旋甲基多巴。
[0057] 应用例1:
[0058] 分别取实施例1、实施例2、实施例3产生的3-(3,4_二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸 盐酸盐29 · lg(0 · 106mol)，加入盐酸180ml (2 · 16mol) 12mol/L，在2L压力釜中，密闭加热至 135 °C，加热7h，减压蒸干，蒸馏残液加入水55ml，冷却至0 °C，加入0.05g亚硫酸氢钠，搅拌混 合，用含有〇. 〇5g亚硫酸氢钠的质量百分数为20 %氢氧化钠水溶液调pH值至4.5，在0 °C搅拌 lh，析出晶体，抽滤，水洗，干燥至恒重，得至甲基多巴23.8g，摩尔收率为94.7%，熔点309°C ~311。。。
[0059] [a]24=10.2° (由重量百分含量1%的甲基多巴和重量百分含量99%的水组成的溶 液)。
[0060] 甲基多巴溶于8倍水中，升温至95°C，溶清，缓慢降温至15°C，过滤，干燥至恒重，得 到甲基多巴21.5g，收率90.5%，熔点309°(：~311°(：，[ &]24=13.5°(由重量百分含量1%的甲 基多巴和重量百分含量99 %的水组成的溶液）。
【主权项】
1. 一种左旋甲基多巴中间体的回收方法，包括将L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐利用盐酸水解，过滤，得到L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐 和母液，其特征在于： 向母液中加入卤盐或者铵盐，真空蒸馏，浓缩至原体积的1/3以下，过滤，滤饼为回收的 3- (3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐固体。2. 根据权利要求1所述的左旋甲基多巴中间体的回收方法，其特征在于：合成L-3-(3， 4- 二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐的母液中含有水、氯化铵、盐酸、3-(3,4-二甲氧基 苯基)-2-甲基丙氨酸及其珩生物。3. 根据权利要求1所述的左旋甲基多巴中间体的回收方法，其特征在于:所述卤盐或铵 盐为氯化钠、氯化钾，溴化钠，溴化钾、氯化铵、溴化铵、硫酸铵中的至少一种。4. 根据权利要求3所述的左旋甲基多巴中间体的回收方法，其特征在于:所述卤盐或铵 盐为氯化钠、氯化铵、硫酸铵中的一种或两种以上。5. 根据权利要求1所述的左旋甲基多巴中间体的回收方法，其特征在于:所述母液体积 与卤盐或铵盐的重量比例为8~15:1。6. 根据权利要求1所述的左旋甲基多巴中间体的回收方法，其特征在于:蒸馏温度为40 ~100 °C，母液经蒸馏浓缩至原体的1 /4~I /10。7. 根据权利要求1或2所述的左旋甲基多巴中间体的回收方法，其特征在于:L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐合成方法为： L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐与盐酸混合，加热至50~90°C， 保持4~6小时，减压至-0.05MPa或以下，60~80°C，蒸出至少20%体积的溶剂，降温至20~ 25°C，抽滤，滤液为所述L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐的母液。8. 根据权利要求7所述的左旋甲基多巴中间体的回收方法，其特征在于:所述L-3-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐与盐酸的摩尔比为1:10~20;所述盐酸的浓 度为 10~15mol/L。9. 一种合成左旋甲基多巴的方法，其特征在于，由权利要求1~8中任一权利要求所述 的左旋甲基多巴中间体制备得到。10. 根据权利要求1所述的合成左旋甲基多巴的方法，其特征在于，包括如下步骤:将回 收的3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐固体进行进一步水解得到混旋甲基多 巴；混旋甲基多巴经自拆分，得到左旋甲基多巴和右旋甲基多巴。
【文档编号】C07C227/18GK105906520SQ201610333542
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年5月19日
【发明人】周卫国, 张拥军, 曹铭红, 唐国军, 朱勇华, 胡伟强, 吴国英
【申请人】浙江野风药业股份有限公司