4-卤代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯)甲酯及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种4?卤代?2?重氮?3?氧代?戊酸(4?硝基苯)甲酯，其结构式如式(I)所示：其中，X代表F或Cl或Br或I。本发明还公开了化合物(I)的制备方法。本发明的4?卤代?2?重氮?3?氧代?戊酸(4?硝基苯)甲酯的制备方法，步骤简单，适于工业化生产；由本发明的4?卤代?2?重氮?3?氧代?戊酸(4?硝基苯)甲酯制备抗生素中间体A8时，收率高，步骤简单，成本低，具有较好的经济性和较好的市场前景。
【专利说明】
4-卤代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯)甲酯及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于涉及抗生素药物的中间体制备技术领域，具体是涉及一种4-卤代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 抗生素以前被称为抗菌素，事实上它不仅能杀灭细菌而且对霉菌、支原体、衣原 体、螺旋体、立克次氏体等其它致病微生物也有良好的抑制和杀灭作用，通常将抗菌素改称 为抗生素。抗生素可以是某些微生物生长繁殖过程中产生的一种物质，用于治病的抗生素 除由此直接提取外;还有完全用人工合成或部分人工合成的。通俗地讲，抗生素就是用于治 疗各种非病毒感染的药物。但是在临床使用中已经显现了许多副作用。
[0003] 抗生素是指由细菌、霉菌或其它微生物在生活过程中所产生的具有抗病原体的抗 生素药物或其它活性的一类物质。自1943年以来，青霉素应用于临床，现抗生素的种类已达 几千种。在临床上常用的亦有几百种。其主要是从微生物的培养液中提取的或者用合成、半 合成方法制造得到的。其分类有以下几种：
[0004] ( - )β-内酰胺类:青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。该类抗 生素有较大发展，如硫酶素类(1^6仙1115^；[113)、单内酰环类(1]1〇11(^(^1113)、0-内酰酶抑制 剂(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)、β-甲基碳青霉稀类等。
[0005] (二)氨基糖苷类:包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新 霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。
[0006] (三)酰胺醇类:包括氯霉素、甲砜霉素等。
[0007] (四）大环内酯类:临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪 霉素、交沙霉素等、阿齐红霉素(阿奇霉素）。
[0008] (五）多肽类抗生素:万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁，后者在抗菌活性、药代 特性及安全性方面均优于前两者。
[0009] (六)硝基咪唑类：甲硝唑、替硝唑、奥硝唑。
[0010] (七)作用于G-菌的其他抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平 等。
[0011] (八)作用于G+细菌的其他抗生素，如林可霉素、克林霉素、杆菌肽等.
[0012] (九)抗真菌抗生素:分为棘白菌素类、多烯类、嘧啶类、作用于真菌细胞膜上麦角 甾醇的抗真菌药物、烯丙胺类、氮唑类。
[0013] (十)抗肿瘤抗生素:如丝裂霉素、放线菌素 D、博莱霉素、阿霉素等。
[0014] (十一)抗结核菌类:利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、利福布丁等。
[0015] (十二)具有免疫抑制作用的抗生素 :环孢霉素等。
[0016] (十三）四环素类:包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。
[0017] 抗生素药物中间体化合物Α8结构式如下所示，是用于制备β-内酰胺抗生素的重要 中间体：
[0018]
[0019] 结构式中R代表三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基
[0020] 该化合物目前工业化的生产普遍采用以下路线：
[0021]
[0022]该路线以4-AA为起始原料，经螺环化的化合物I，再水解成4-BMA，4-BMA与镁盐反 应生成化合物II，最后与叠氮化钠反应生成A8。该反应路线迂回曲折，步骤过长，总收率偏 低，螺环物和羰基二咪唑利用率低下，虽实用但不经济。
[0023]目前急需要研发新的中间体或者新的合成路线。
【发明内容】
[0024] 本发明提供了一种抗生素类药物的合成中间体化合物4-卤代-2-重氮-3-氧代-戊 酸(4-硝基苯）甲酯。利用该中间可以通过简单的一步反应就可以得到中间体化合物A8,方 法简单，收率较高。
[0025] 本发明还提供了一种4-卤代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯的制备方法， 该方法简单，收率较高。
[0026] -种4-卤代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯，其结构式如式(I)所示：
[0027]
[0028]结构式中)(代表F(氟)或C1(氯)或Br(溴)或1(碘）；进一步优选为F(氟)或C1(氯)或 Br(溴)。
[0029] 所述4-卤代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯包括其旋光异构体，如式（II) 和式(III):
[0030]
[0031] 该化合物是用于制备抗生素药物的一种中间体。
[0032] 本发明还涉及该化合物的一种4-卤代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯的制 备方法，包括:在无机碱、酰氯化物存在下，化合物B与重氮化试剂进行反应，反应完成后处 理得到4-卤代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯；
[0033]所述化合物B选自以下三种化合物中的一种或任意多种化合物的混合物：
[0034]
[0035] 以上结构式中X代表F(氟)或C1(氯)或Br(溴)或1(碘）。
[0036]作为优选，具体包括下列步骤：
[0037] (a)将重氮化试剂和无机碱溶于溶剂I得溶液A;
[0038] (b)将化合物B溶于溶剂II中，搅拌溶清；
[0039] (c)控温，滴加溶液A;
[0040] (d)再控温，滴加酰氯化物，滴毕反应完全；
[0041] (e)反应结束后，加入溶剂C，再加入水，搅拌，静置，分层；
[0042] (f)有机相依次加入碱水、纯化水搅拌，静置，分层；
[0043] (g)有机相脱水、脱色、脱溶；
[0044] (h)加入溶剂D结晶；
[0045] (i)抽滤，干燥，得4-卤代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯。
[0046] 以4-氯-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯为例，反应过程如下式所示：
[0047]
[0048] 作为优选，所述重氮化试剂选自叠氮化钠、叠氮化钾中的一种或两种的混合物，优 选为叠氮化钠。
[0049] 作为优选，所述无机碱的选自碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢 氧化钾、氨水中的一种或任意多种的混合物，优选为碳酸氢钠。
[0050] 作为优选，所述酰氯化物选自N烷基磺酰氯、对-N烷基苯磺酰氯、邻-N烷基苯磺酰 氯、间-N烷基苯磺酰氯、氯磷酸二苯酯中的一种或任意多种的混合物，N代表烷基中碳原子 的个数，选自C1~C20,优选为甲基磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、氯磷酸二苯酯中的一种或多 种。
[0051 ]作为优选，所述叠氮化钠与化合物B的摩尔比为（1.0~3.0): 1;进一步优选为（1.0 ~1.5):1;更进一步优选为（1.0~1.2):1;最为优选的范围为（1.0~1.05):1。作为优选，所 述无机碱与化合物B的摩尔比为（1.0~10.0): 1;进一步优选为（1.0~3.0): 1;更进一步优 选为(1.0~1.5):1;最为优选的范围为(1.0~1.1): 1。
[0052] 作为优选，所述酰氯化物与化合物B的摩尔比为（1.0~4.0): 1;进一步优选为（1.0 ~2.0):1;更进一步优选为(1.0~1.5):1;最为优选的范围为(1.0~1.1): 1。
[0053] 步骤(a)中，作为优选，所述的水的用量为:叠氮化钠/水= 1/0.5~50(W/V);优选 为1/(0.5~50) (Kg/L);更进一步优选为1/(10~50) (Kg/L);最为优选的范围为1/(20~30) (Kg/L)〇
[0054] 所述溶剂I选自水、DMF、乙腈中的一种或多种;进一步优选为水。所述溶剂II选自 有丙酮、DMF、DMA、乙腈、DMS0中的一种或多种，进一步优选为丙酮。
[0055] 作为优选，步骤(b)中，作为优选，所述的丙酮的用量为:化合物B/丙酮= 1/0.5~ 30(W/V)，优选为1/(0.5~30) (Kg/L);更进一步优选为：1/(1~5) (Kg/L);最为优选的范围 为1/(1~2)(Kg/L)。
[0056] 步骤(c)中，作为优选，所述的滴加溶液A所要控制的温度范围为-20~60°C，进一 步优选为20~25 °C。
[0057] 步骤(d)中，作为优选，所述的滴加酰氯化物所要控制的温度范围为-20~60°C，进 一步优选为-10~-5°C。滴加完成后，反应温度优选为-20~25°C ;进一步优选为-10~10°C。
[0058] 步骤(e)中，作为优选，所述的溶剂C选自Cl~C4的卤代烷烃中的一种或任意多种 的混合物，优选为二氯甲烷。溶剂C的用量为:化合物B/溶剂C= 1/(0.5~30) (W/V)，进一步 优选为化合物B/溶剂C= 1/(0.5~30) (Kg/L);更进一步优选为化合物B/溶剂C= 1/(1~5) (Kg/L)。步骤(e)中可根据需要补加水，加入的水量为:溶剂II/水=1 /0.5~10(V/V)，优选 为 1/5。
[0059] 步骤(e)~(f)中，所述的搅拌的时间为1~100分钟，优选为30分钟。所述的静置的 时间为1~100分钟，优选为60分钟。
[0060] 步骤(f)中，所述的碱水的溶质选自碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸 钾、氢氧化钾、氨水中的一种或任意多种的混合物，优选为碳酸氢钠。所述的碱水的质量分 数为0.1-50 %，优选为3 %。所述的碱水的用量为:化合物B/碱水=1/0.5~50(W/V)，优选为 l/10(Kg/L)〇
[0061] 步骤(g)中，脱水采用的脱水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、氧化钙、无水氯化钙、 分子筛中的一种或任意多种的混合物，优选为无水硫酸钠。脱色采用的脱色剂为活性炭、硅 藻土、硅胶中的一种或任意多种的混合物，优选为活性炭。脱溶方式为减压、常压中的一种 或任意多种的混合方式，优选为减压。
[0062]步骤(h)中，所述的溶剂D为非极性溶剂，包括但不限于己烷、正己烷、正庚烷、环己 烷、石油醚、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或任意多种的混合物，优选为正己烷、环己烷和正 庚烷。结晶温度为-20~50°C，优选为20~25°C。结晶时间为0~300分钟，优选为60分钟。
[0063] 步骤(i)中，干燥方式为减压、常压中的一种或任意多种的混合方式，优选为减压。 所述的干燥温度为20~100°C，优选为40~45°C。
[0064] 与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0065] 本发明的4-卤代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯的制备方法，步骤简单，适 于工业化生产；由本发明的4-卤代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯制备抗生素中间 体A8时，收率高，步骤简单，成本低，具有较好的经济性和较好的市场前景。
【具体实施方式】
[0066] 为了使本发明的技术方案和优点更加清楚，下面将本发明的优选实施例子作进一 步的详细描述，本发明包括但不限于以下实施例。
[0067] 实施例1:
[0068] 4-氯-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯的制备：
[0069] 将108.5kg 2-氯丙酸溶于550L二氯甲烷中，加入165kg N，N'_羰基二咪唑，控温 18-20 °C反应lh。反应完全后，降温至0°C，依次加入100kg氯化镁和239kg丙二酸单对硝基苄 酯，于〇°C反应15min，再升温至回流反应2h。反应结束后，加入质量分数为10%的盐酸，调pH 值至3-4，静置分层，有机层加入500L质量分数为5 %的碳酸钾水溶液洗涤，有机层再用质量 分数为10%的氯化钠水溶液洗涤至中性。料液经无水硫酸镁脱水、活性炭脱色、减压脱溶 后，加入500L正己烷于20-25°C结晶lh，再经离心、40°C烘干后得250kg的4-氯-3-氧代-戊酸 (4-硝基苯）甲酯，纯度98.0%。
[0070] 4-氯-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯的核磁数据为：
[0071] 匪R(400MHz，DMS0，ppm) :δ8.23((1, J = 8Hz，2H)，7.65((1, J = 8Hz，2H)，5· 31 (s， 2H),4.86(q,J = 8Hz,lH),3.94-4.03(m,2H),1.54(d,J = 8 Hz,3H)；
[0072] 13C-匪R(100MHz，DMS0,ppm):δ19·33,45.17,58.59,64.93,123.47,128.45， 143.45,147.07,166.49,197.93〇
[0073] 4-氯-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯的制备：
[0074] 将叠氮化钠66g和碳酸氢钠84g溶于1680ml水得溶液A。向烧瓶中投入丙酮312ml， 4-氯-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯286g，搅拌溶清。控温20~25 °C，滴加溶液A。再控温-10 ~-5 °C，滴加甲磺酰氯120g，滴毕于-10~-5°C反应5h。反应结束后，加入二氯甲烷624ml，搅 拌20min，静置30min，分层。有机相依次用3 %的碳酸氢钠水溶液500ml，纯化水500ml洗涤。 有机相经无水硫酸钠脱水、活性炭脱色、减压脱溶。加入正己烷156ml于20-25Γ搅拌2h。抽 滤，于40-50°C干燥8h，得4-氯-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯300g，收率96%，纯度 98.5%〇
[0075] 4-氯-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯的核磁鉴定数据为：
[0076] 13C NMR(400HMz，DMS0-d6):δ186·2，159·9，147·2，143·1，28·5，123·6，75·4，65·3， 53.9,19.7〇
[0077] 4 NMR(400MHz，CDCl3-d):S8.27(d，2H)，7.55(d，2H)，5.43~5.35(m，lH)，5.38(s， 2H)m,1.65(d,3H)〇
[0078] 实施例2:
[0079] 4-氟-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯采用类似实施例1的方法制备得到；
[0080] 将叠氮化钠66g和碳酸钾142g溶于2000ml水得溶液A。向烧瓶中投入丙酮312ml，4_ 氟-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯269g，搅拌溶清。控温20~25°C，滴加溶液A。再控温-10~-5 °C，滴加对甲基苯磺酰氯195g，滴毕于0~5 °C反应2h。反应结束后，加入二氯甲烷700ml，搅 拌20min，静置30min，分层。有机相依次用3 %的碳酸氢钾水溶液500ml，纯化水500ml洗涤。 有机相经无水硫酸镁脱水、活性炭脱色、常压脱溶。加入环己烷156ml于20-25Γ搅拌lh。抽 滤，于40-50°C干燥8h，得4-氟-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯260g，收率88%，纯度 98.1%〇
[0081 ] 实施例3:
[0082] 将叠氮化钠66g和碳酸氢钠84g溶于1680ml水得溶液A。向烧瓶中投入丙酮312ml， 4-氯-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯286g，搅拌溶清。控温20~25 °C，滴加溶液A。再控温-10 ~_5°C，滴加氯磷酸二苯酯270g，滴毕于-10~-5°C反应lh。反应结束后，加入三氯甲烷 624ml，搅拌30min，静置60min，分层。有机相依次用5 %的碳酸钠水溶液500ml，纯化水500ml 洗涤。有机相经无水硫酸镁脱水、硅胶脱色、减压脱溶。加入正庚烷156ml于20-25 °C搅拌5h。 抽滤，于20-30°C干燥10h，得4-氯-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯270g，收率为87%， 纯度97.5%。
[0083] 利用4-氯-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯(记为化合物2S-AM2)制备中间体 化合物A8的方法如下：
[0084]
[0085] 将28.7kg化合物A溶于57L四氢呋喃中，在加入8.5kg锌粉，升温回流30min后，降温 至l〇°C。再滴加入34.31^化合物25412溶于1031^四氢呋喃的溶液，于0°(：反应311。反应结束 后，过滤除去不溶物。料液经减压脱溶后，加入150L二氯甲烷搅拌溶清，在加入50L 5%的稀 盐酸洗涤一次，再用50L 5%的氯化钠水溶液洗涤至中性，洗好后减压脱溶至基本干，加入 100L环己烷于20~25°C搅拌lh，再经离心，40°C烘干后得46.11^的化合物六8-2，摩尔收率 91.3%，纯度99.0%。同样，米用类似的方法，利用4-氣_2_重氣_3_氧代-戊酸(4-硝基苯）甲 酯制备中间体化合物A8，最后收率为84%，纯度98.5%。
[0086]同样，采用类似的方法，采用4-氟-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲酯制备中间 体化合物A8，收率为82 %，纯度98.3 %。
【主权项】
1. 一种4-面代-2-重氣-3-氧化-巧酸（4-滿甚蓝）巧鹏.置结构式如式（I)所示；其中，X代表F或Cl或化或I。2. 根据权利要求1所述的4-面代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲醋，其特征在于， 所述X代表F或Cl或化。3. -种4-面代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲醋的制备方法，其特征在于，包括： 在无机碱、酷氯化物存在下，化合物B与重氮化试剂进行反应，得到4-面代-2-重氮-3-氧代- 戊酸(4-硝基苯）甲醋； 所述化合物B选自W下=种化合物中的一种或任意多种化合物的混合物：W上结构式中X代表F或Cl或化或I。4. 根据权利要求3所述的4-面代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲醋的制备方法，其 特征在于，包括下列步骤： (a) 将重氮化试剂和无机碱溶于溶剂I，得溶液A; (b) 将化合物B溶于溶剂II中； (C)控溫，向步骤(b)中滴加溶液A; (d) 控溫，滴加酷氯化物； (e) 反应结束后，萃取，重结晶，得到4-面代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲醋。5. 根据权利要求3或4所述的4-面代-2-重氮-3-氧代-戊酸（4-硝基苯）甲醋的制备方 法，其特征在于，所述重氮化试剂选自叠氮化钢、叠氮化钟中的一种或两种的混合物;所述 无机碱的选自碳酸氨钢、碳酸钢、氨氧化钢、碳酸氨钟、碳酸钟、氨氧化钟、氨水中的一种或 任意多种的混合物。6. 根据权利要求3或4所述的4-面代-2-重氮-3-氧代-戊酸（4-硝基苯）甲醋的制备方 法，其特征在于，所述酷氯化物选自M烷基横酷氯、对-M烷基苯横酷氯、邻-M烷基苯横酷氯、 间-M烷基苯横酷氯、氯憐酸二苯醋中的一种或任意多种的混合物，M代表烷基中碳原子的个 数，选自Cl~C20。7. 根据权利要求3或4所述的4-面代-2-重氮-3-氧代-戊酸（4-硝基苯）甲醋的制备方 法，其特征在于，所述叠氮化钢与化合物B的摩尔比为（1~3): 1;所述无机碱与化合物B的摩 尔比为(1~10):1;所述酷氯化物与化合物B的摩尔比为(1~4) :1。8. 根据权利要求4所述的4-面代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲醋的制备方法，其 特征在于，所述溶剂I选自水、DMF、乙腊中的一种或多种;所述溶剂II选自有丙酬、DMF、DMA、 乙腊、DMSO中的一种或多种。9. 根据权利要求4所述的4-面代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲醋的制备方法，其 特征在于，滴加溶液A时所要控制的溫度范围为-20~60°C;滴加酷氯化物时所要控制的溫 度范围为-20~60°C ;滴加完成后，反应溫度为-20~25°C。10. 根据权利要求4所述的4-面代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯）甲醋的制备方法， 其特征在于，萃取溶剂选自Cl~C4的面代烧控中的一种或任意多种的混合物;重结晶溶剂 包括己烧、正己烧、正庚烧、环己烧、石油酸、甲基叔下基酸、乙酸中的一种或任意多种的混 合物。
【文档编号】C07C245/18GK105906529SQ201610398520
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年6月7日
【发明人】柴建华, 杨栽根, 鄢俊, 丁飞
【申请人】江西富祥药业股份有限公司