专利名称：一种倍他米松戊酸酯的合成方法
技术领域：
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及ー种倍他米松戊酸酯的合成方法。
背景技术：
倍他米松戊酸酯主要是用于皮肤类炎症的外用药，抑制和减轻皮肤的瘙痒，红肿等症状，如湿疹，牛皮癣和皮炎。倍他米松戊酸酯属于高效皮质激素具有易吸收，副作用小的特点。目前，国内尚未见倍他米松戊酸酯相关的合成报道，因此研究该药物的合成エ艺，发现适于エ业化的合成路线具有重要意义
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种倍他米松戊酸酯的合成方法。该方法采用四氢呋喃作为倍他米松和原戊酸三甲酯的反应溶剂，收率高，成本较低，污染小且回收方便，适合エ业化生产。采用向水解后的反应液中加入少量吡啶，然后用氯化钠水溶液进行分液萃取，降低了成本，有机相减压浓缩后用甲醇、水和冰醋酸的混合溶液析晶，抽滤，固体粗品用丙酮-水纯化，活性炭脱色得到高纯度目标产物，收率提高到80%以上。本发明合成路线具有操作简便、成本较低、反应产物単一、收率高等优点，适于エ业化生产。为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是一种倍他米松戊酸酯的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤步骤一、以四氢呋喃为溶剤，对甲苯磺酸为催化剂，将倍他米松和原戊酸三甲酯在温度为20°C 25°C的氮气保护条件下反应30min 45min ；步骤ニ、向步骤一中反应后的反应液中加入硫酸水溶液，在温度为20°C 25°C的氮气保护条件下反应20min 30min ；步骤三、向步骤ニ中反应后的反应液中加入吡啶，搅拌20min 40min，然后关闭氮气，加入氯化钠水溶液，升温至30°C 35°C,搅拌5min IOmin,静置20min 40min,分离下层水层和上层有机层；步骤四、将步骤三中分离出的有机层减压浓缩得到油状物，向油状物中依次加入无水甲醇、水和冰醋酸，然后将油状物升温至油状物澄清，再降温至15°C 20°C，搅拌IOh 15h后抽滤，得到滤饼；步骤五、将步骤四中所述滤饼用甲醇水溶液洗涤后抽干，得到倍他米松戊酸酯粗品;步骤六、对步骤五中所述倍他米松戊酸酯粗品进行精制提纯，得到倍他米松戊酸酷。上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，步骤一中所述四氢呋喃的用量为每克倍他米松用5mL IOmL四氢呋喃，所述对甲苯磺酸的用量为每克倍他米松用O. 02g O. 025g对甲苯磺酸，所述原戊酸三甲酯的用量为每克倍他米松用O. 8mL I. OmL原戊酸三甲酷。
上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，步骤ニ中所述硫酸水溶液的质量浓度为5% 15%，硫酸水溶液的加入量为每克倍他米松用O. 2g O. 3g硫酸水溶液。上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，步骤三中所述吡啶的加入量为每克倍他米松加入O. 08mL O. 15mL吡啶。上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，步骤三中所述氯化钠水溶液的质量浓度为15% 20%，氯化钠水溶液的加入量为每克倍他米松用5g 7g氯化钠水溶液。上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，步骤四中所述无水甲醇、水和冰醋酸的体积比为400 600 180 250 1，无水甲醇、水和冰醋酸的总加入量为每克倍他米松加入12mL 17mL的无水甲醇、水和冰醋酸。上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，步骤五中所述甲醇水溶液的质量浓度为20% 40%。上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，步骤六中所述精制提纯的方法为将倍他米松戊酸酯粗品在搅拌条件下加入丙酮、纯化水和冰醋酸的混合溶液中，向混合溶液中加入活性炭，搅拌脱色Ih 2h，对脱色后的溶液进行抽滤，收集滤液；然后用丙酮和纯化水的混合溶液洗涤滤饼，抽滤后收集滤液；接着合并两次收集的滤液，向合并的滤液中加入与滤液等体积的纯化水，在温度为50°C以下，真空度为-O. OSMPa以上的条件下负压浓缩至无气泡产生为止；最后将浓缩后的滤液在温度为10°C 15°c的条件下搅拌析晶IOh 15h,抽滤，用纯化水洗涤滤饼，将洗涤后的滤饼烘干至恒重，得到倍他米松戊酸酷。上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，所述丙酮、纯化水和冰醋酸的混合溶液的用量为每克倍他米松戊酸酯粗品用5mL SmL混合溶液，所述丙酮、纯化水和冰醋酸的体积比为800 1000 50 150 I ;所述活性炭的加入量为每克倍他米松戊酸酯粗品加入O. Olg O. 02g活性炭。上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，所述丙酮和纯化水的混合溶液中丙酮和纯化水的体积比为5 8 I。本发明与现有技术相比具有以下优点I、本发明采用四氢呋喃作为倍他米松和原戊酸三甲酯的反应溶剂，收率高，成本较低，污染小且回收方便，适合エ业化生产。2、本发明采用向水解后的反应液中加入少量吡啶,然后用氯化钠水溶液进行分液萃取，降低了成本，有机相减压浓缩后用甲醇、水和冰醋酸的混合溶液析晶，抽滤，固体粗品用丙酮-水纯化，活性炭脱色，得到的目标产物倍他米松戊酸酯经HPLC检测质量纯度达到99. 2%以上，收率提高到80%以上。3、本发明合成路线具有操作简便、成本较低、反应产物单一、收率高等优点，适于エ业化生产。下面通过实施例对本发明的技术方案做进ー步的详细说明。
具体实施例方式实施例I步骤一、在干燥洁净的反应瓶中加入140mL四氢呋喃，投入20g倍他米松，氮气置换3次，续通氮气10分钟后，控温23°C加入原戊酸三甲酯16. 8mL，对甲苯磺酸O. 46g，保温、23°C 反应 40min ；步骤ニ、向步骤一中反应后的反应液中加入5. 18g质量浓度为10. 6%的硫酸水溶液，在温度为23°C的氮气保护条件下反应25min ；步骤三、向步骤ニ中反应后的反应液中加入2mL吡啶，搅拌30min，然后关闭氮气，加入120g质量浓度为17%的氯化钠水溶液，升温至32°C，搅拌8min，静置30min，分离下层水层和上层有机层；步骤四、控制温度T彡45°C，压カP彡-O. 08MPa，将步骤三中分离出的有机层减压浓缩得到油状物，向油状物中依次加入200mL无水甲醇、88mL水和O. 4mL冰醋酸，然后将油状物缓慢升温至油状物澄清，再降温至18°C，搅拌12h后抽滤，得到滤饼；步骤五、将步骤四中所述滤饼用质量浓度为30%的甲醇水溶液洗涤后抽干，得到倍他米松戊酸酯粗品25. Ig,收率106% ；步骤六、对步骤五中所述倍他米松戊酸酯粗品进行精制提纯在洁净干燥的反应瓶中，加入154. 2mL丙酮，18mL纯化水和O. 18mL冰醋酸，搅拌下加入倍他米松戊酸酯粗品25. 7g，活性炭O. 51g，常温搅拌脱色I. 5h，对脱色后的溶液进行抽滤，收集滤液；然后用74. 6mL丙酮和纯化水的混合溶液(64. 3mL丙酮+10. 3mL纯化水)洗涤滤饼，抽滤后收集滤液；接着合并两次收集的滤液，向合并的滤液中加入与滤液等体积的纯化水，在温度T彡50°C，真空度P彡-O. 08MPa的条件下负压浓缩至无气泡产生为止；最后将浓缩后的滤液在温度为13°C的条件下搅拌析晶12h，抽滤，用纯化水洗涤滤饼，将洗涤后的滤饼烘干至恒重，得到20. 2g倍他米松戊酸酷，收率83. 2%，产物经HPLC检测质量纯度达99. 6 %。实施例2步骤一、在干燥洁净的反应瓶中加入140mL四氢呋喃，投入20g倍他米松，氮气置换3次，续通氮气10分钟后，控温20°C加入原戊酸三甲酯16mL，对甲苯磺酸O. 4g，保温20°C汉攸45min ；步骤ニ、向步骤一中反应后的反应液中加入6g质量浓度为5%的硫酸水溶液，在温 度为20°C的氮气保护条件下反应30min ；步骤三、向步骤ニ中反应后的反应液中加入I. 6mL吡啶，搅拌20min，然后关闭氮气，加入140g质量浓度为15%的氯化钠水溶液，升温至35°C，搅拌lOmin，静置40min，分离下层水层和上层有机层；步骤四、控制T彡45°C，P彡-O. 08MPa，将步骤三中分离出的有机层减压浓缩得到油状物，向油状物中依次加入165mL无水甲醇、75mL水和O. 4mL冰醋酸，然后将油状物缓慢升温至油状物澄清，再降温至20°C，搅拌IOh后抽滤，得到滤饼；步骤五、将步骤四中所述滤饼用质量浓度为20%的甲醇水溶液洗涤后抽干，得到倍他米松戊酸酯粗品25g，收率103% ；步骤六、对步骤五中所述倍他米松戊酸酯粗品进行精制提纯在洁净干燥的反应瓶中，加入118mL丙酮，7. 3mL纯化水和O. 14mL冰醋酸，搅拌下加入倍他米松戊酸酯粗品25g，活性炭O. 25g，常温搅拌脱色lh，对脱色后的溶液进行抽滤，收集滤液；然后用72. OmL丙酮和纯化水的混合溶液(60. OmL丙酮+12. OmL纯化水)洗涤滤饼，抽滤后收集滤液；接着合并两次收集的滤液，向合并的滤液中加入与滤液等体积的纯化水，在温度T ^ 50°C，真空度P < -O. 08MPa的条件下负压浓缩至无气泡产生为止；最后将浓缩后的滤液在温度为IO0C的条件下搅拌析晶10h，抽滤，用纯化水洗涤滤饼，将洗涤后的滤饼烘干至恒重，得到19. 4g倍他米松戊酸酷，收率80%，产物经HPLC检测质量纯度达99. 2%。实施例3步骤一、在干燥洁净的反应瓶中加入200mL四氢呋喃，投入20g倍他米松，氮气置换3次，续通氮气10分钟后，控温25°C加入原戊酸三甲酯20mL，对甲苯磺酸O. 5g，保温25°C反应30min ；步骤ニ、向步骤一中反应后的反应液中加入4g质量浓度为15%的硫酸水溶液，在温度为25 °C的氮气保护条件下反应20min ；步骤三、向步骤ニ中反应后的反应液中加入3mL吡啶，搅拌40min，然后关闭氮气，加入IOOg质量浓度为20%的氯化钠水溶液，升温至30°C，搅拌5min，静置20min，分离下层 水层和上层有机层；步骤四、控制T彡45°C，P彡-O. 08MPa，将步骤三中分离出的有机层减压浓缩得到油状物，向油状物中依次加入240mL无水甲醇、IOOmL水和O. 4mL冰醋酸，然后将油状物缓慢升温至油状物澄清，再降温至15°C，搅拌15h后抽滤，得到滤饼；步骤五、将步骤四中所述滤饼用质量浓度为40%的甲醇水溶液洗涤后抽干，得到倍他米松戊酸酯粗品27. 2 g，收率112. 0% ；步骤六、对步骤五中所述倍他米松戊酸酯粗品进行精制提纯在洁净干燥的反应瓶中，加入188. 6mL丙酮，29mL纯化水和O. 19mL冰醋酸，搅拌下加入倍他米松戊酸酯粗品27. 2g，活性炭O. 54g，常温搅拌脱色2h，对脱色后的溶液进行抽滤，收集滤液；然后用76. 2mL丙酮和纯化水的混合溶液(67. 7mL丙酮+8. 5mL纯化水)洗涤滤饼，抽滤后收集滤液；接着合并两次收集的滤液，向合并的滤液中加入与滤液等体积的纯化水，在温度T ( 50°C,真空度P ^ -O. 08MPa的条件下负压浓缩至无气泡产生为止；最后将浓缩后的滤液在温度为15°C的条件下搅拌析晶15h，抽滤，用纯化水洗涤滤饼，将洗涤后的滤饼烘干至恒重，得到20. Og倍他米松戊酸酷，收率82. 4%，产物经HPLC检测质量纯度达99. 3%。以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效结构变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。
权利要求
1.一种倍他米松戊酸酯的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤 步骤一、以四氢呋喃为溶剂，对甲苯磺酸为催化剂，将倍他米松和原戊酸三甲酯在温度为20°C 25°C的氮气保护条件下反应30min 45min ； 步骤二、向步骤一中反应后的反应液中加入硫酸水溶液，在温度为20°C 25°C的氮气保护条件下反应20min 30min ； 步骤三、向步骤二中反应后的反应液中加入吡啶，搅拌20min 40min，然后关闭氮气，加入氯化钠水溶液，升温至30°C 35°C,搅拌5min IOmin,静置20min 40min,分离下层水层和上层有机层； 步骤四、将步骤三中分离出的有机层减压浓缩得到油状物，向油状物中依次加入无水甲醇、水和冰醋酸，然后将油状物升温至油状物澄清，再降温至15°C 20°C，搅拌IOh 15h后抽滤，得到滤饼； 步骤五、将步骤四中所述滤饼用甲醇水溶液洗涤后抽干，得到倍他米松戊酸酯粗品； 步骤六、对步骤五中所述倍他米松戊酸酯粗品进行精制提纯，得到倍他米松戊酸酯。
2.根据权利要求I所述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，其特征在于，步骤一中所述四氢呋喃的用量为每克倍他米松用5mL IOmL四氢呋喃，所述对甲苯磺酸的用量为每克倍他米松用O. 02g O. 025g对甲苯磺酸，所述原戊酸三甲酯的用量为每克倍他米松用O.8mL I. OmL原戊酸三甲酯。
3.根据权利要求I所述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，其特征在于，步骤二中所述硫酸水溶液的质量浓度为5% 15%，硫酸水溶液的加入量为每克倍他米松用O. 2g O.3g硫酸水溶液。
4.根据权利要求I所述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，其特征在于，步骤三中所述吡啶的加入量为每克倍他米松加入O. 08mL O. 15mL吡啶。
5.根据权利要求I所述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，其特征在于，步骤三中所述氯化钠水溶液的质量浓度为15% 20%，氯化钠水溶液的加入量为每克倍他米松用5g 7g氯化钠水溶液。
6.根据权利要求I所述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，其特征在于，步骤四中所述无水甲醇、水和冰醋酸的体积比为400 600 180 250 1，无水甲醇、水和冰醋酸的总加入量为每克倍他米松加入12mL 17mL的无水甲醇、水和冰醋酸。
7.根据权利要求I所述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，其特征在于，步骤五中所述甲醇水溶液的质量浓度为20% 40%。
8.根据权利要求I所述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，其特征在于，步骤六中所述精制提纯的方法为将倍他米松戊酸酯粗品在搅拌条件下加入丙酮、纯化水和冰醋酸的混合溶液中，向混合溶液中加入活性炭，搅拌脱色Ih 2h，对脱色后的溶液进行抽滤，收集滤液；然后用丙酮和纯化水的混合溶液洗涤滤饼，抽滤后收集滤液；接着合并两次收集的滤液，向合并的滤液中加入与滤液等体积的纯化水，在温度为50°C以下，真空度为-O. OSMPa以上的条件下负压浓缩至无气泡产生为止；最后将浓缩后的滤液在温度为10°C 15°C的条件下搅拌析晶IOh 15h，抽滤，用纯化水洗涤滤饼，将洗涤后的滤饼烘干至恒重，得到倍他米松戊酸酯。
9.根据权利要求8所述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，其特征在于，所述丙酮、纯化水和冰醋酸的混合溶液的用量为每克倍他米松戊酸酯粗品用5mL SmL混合溶液，所述丙酮、纯化水和冰醋酸的体积比为800 1000 50 150 I ;所述活性炭的加入量为每克倍他米松戍酸酯粗品加入O. Olg O. 02g活性炭。
10.根据权利要求8所述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，其特征在于，所述丙酮和纯化水的混合溶液中丙酮和纯化水的体积比为5 8 I。
全文摘要
本发明公开了一种倍他米松戊酸酯的合成方法，该方法为一、倍他米松与原戊酸三甲酯反应；二、向反应液中加入硫酸水溶液，在氮气保护下反应；三、向反应液中加入吡啶，搅拌20min～40min后关闭氮气，加入氯化钠水溶液，升温至30℃～35℃，搅拌，静置后分离下层水层和上层有机层；四、将分离出的有机层减压浓缩得到油状物，依次加入无水甲醇、水和冰醋酸，然后将油状物升温至澄清，再降温至15℃～20℃，搅拌后抽滤，得到滤饼；五、将滤饼用甲醇水溶液洗涤后抽干，得到倍他米松戊酸酯粗品；六、对粗品进行精制提纯，得到倍他米松戊酸酯。本发明合成方法具有操作简便、成本较低、反应产物单一、收率高等优点，适于工业化生产。
文档编号C07J5/00GK102659887SQ201210148619
公开日2012年9月12日 申请日期2012年5月14日 优先权日2012年5月14日
发明者武宏奇 申请人:西安高远生化有限责任公司