一种工业化制备替比培南酯的方法
【专利摘要】本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种适合工业化制备替比培南酯的方法。该方法的步骤包括：将替比培南、溶剂Ⅰ、盐、相转移催化剂混合，常温进行成盐反应，相同温度加入特戊酸氯甲酯进行酯化反应，反应完毕，提取，浓缩，滴加溶剂Ⅱ析晶，过滤，即得。该方法操作简便，避开了调pH和反复萃取的繁琐操作，后处理溶剂的使用量少，节约资源，降低环境污染，且特戊酸氯甲酯性质稳定，常温反应要求低，产品收率高，最高达到88%以上，合成得到的替比培南酯纯度达到99.7％以上，无需精制即能作为符合药用要求的原料药制成药物制剂供病人安全使用，适合工业化生产。
【专利说明】一种工业化制备替比培南酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种新的适合工业化制备替比培南酯的方 法。
【背景技术】
[0002] 替比培南酯（Tebipenempivoxil) (I)，化学名：（+)-(4R，5S，6S)-6-[(lR)-l-羟 乙基]-4-甲基-7-氧代-3- [ [1- (2-噻唑啉-2-基）-3-氮杂环丁基]硫代]-1-氮杂双环 [3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸-2-特戊酸甲酯)，结构式为：
[0003]
【权利要求】
1. 一种工业化制备替比培南酯的方法，其特征在于：步骤如下： 将替比培南、溶剂I、盐、相转移催化剂混合，常温下进行成盐反应；相同温度，加入特 戊酸氯甲酯进行酯化反应；反应完毕，加水搅拌后加乙酸乙酯提取，乙酸乙酯相浓缩，滴加 溶剂II，析晶，抽滤，即得， 其中，所述溶剂I为非质子极性溶剂N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中的一 种； 所述盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙中的任意一种：； 所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵中的任意一 种； 所述溶剂II为环己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚中的任一种。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述成盐反应温度为15?35°C，成盐反 应时间30?lOOmin。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述成盐反应温度为20°C?30°C，成盐反 应时间50?70min。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中， 所述溶剂I为N，N-二甲基甲酰胺； 所述盐为碳酸钾； 所述相转移催化剂为四丁基溴化铵； 所述溶剂II为异丙醚。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述替比培南与溶剂I的质量体积比为 1 : 5 ?20。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述替比培南与盐的摩尔比为1 : 1? 2〇
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述替比培南与相转移催化剂的质量比 为 1 : 0? 01 ?0? 1。
8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述替比培南与特戊酸卤甲酯的摩尔比 为 1 : 1. 2 ?3。
9. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，替比培南与溶剂N，N-二甲基甲酰胺的质 量体积比为1 : 9,替比培南与碳酸钾的摩尔比为1 : 1.2,替比培南与四丁基溴化铵的质 量比为1 : 0. 025,替比培南与特戊酸氯甲酯的摩尔比为1 : 1.5。
10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，析晶时溶剂II为替比培南的6?12倍， 析晶温度为〇?30°C。
【文档编号】C07D477/20GK104341421SQ201310335102
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年8月3日 优先权日:2013年8月3日
【发明者】赵志全, 白文钦, 郭树栋 申请人:鲁南制药集团股份有限公司