一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法
【专利摘要】本发明提供一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：（1）缩合反应：丙二酸酯在非质子性有机溶剂中，在碱性条件下发生缩合反应，得到有机相油状物；（2）亚硝化及还原反应：将步骤（1）中制得的油状物溶于溶剂中，加入亚硝化试剂中进行亚硝化反应，然后加入还原试剂，反应完全后，分液浓缩得到油状产物；（3）水解反应：将步骤（2）中得到的油状产物在盐酸水溶液中水解、脱色、浓缩、分散后得到最终产品5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。本发明就是提供一种新的合成5-ALA的方法，选用价格低廉的丙二酸酯为起始原料，只经过缩合，亚硝化，还原保护，水解脱羧4步反应得到5-ALA，比现有的工艺路线更短，原料更便宜易得，总收率高。
【专利说明】一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化学制药领域，具体而言，涉及一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法。
【背景技术】
[0002]5-氨基乙酰丙酸盐酸盐(5-aminolevulinic acid,简称 5-ALA),分子式 C5H9NO3155-ALA是四氢吡咯的前缀化合物，是生物体合成叶绿素、血红素、维生素B12等必不可少的物质。5-ALA作为一种环境相容性及选择性很高的新型光活化农药，可以在农业领域广泛应用。可以作为植物生长调节剂，绿色除草剂，杀虫剂。医学上5-ALA作为一种新型光动力药物，不仅用于局部或全身的皮肤癌的治疗，还可用于膀胱癌、消化道癌、肺癌等的诊断。5-ALA也是一种重要的有机合成中间体。由于其具有广泛、安全的作用效果，且天然无污染，备受国内外学者及产业界的关注，在饲料行业和化妆品行业也具有广阔的应用前景和市场开发前景。可以预测，5-ALA将来的市场需求非常巨大。
[0003]5-ALA市场前景广阔，虽结构简单，合成确不易，尤其是没有适合工业化生产的工艺，造成目前合成成本居高不下，大大限制了其在很多领域内的应用。国内外学者研究报道的合成线路很多，例如:
[0004]1.以呋喃甲胺为原料，经过还原、邻苯二甲酰胺化、钌和铑试剂催化氧化、水解后得产物 5-ALA。(EP483, 714):
[0005]
【权利要求】
1.一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)缩合反应:丙二酸酯在非质子性有机溶剂中，在碱性条件下与4-卤代乙酰乙酸酯发生缩合反应，得到有机相油状的缩合中间体； (2)亚硝化及还原反应:将步骤(I)中制得的油状缩合中间体溶于溶剂中，加入亚硝化试剂中进行亚硝化反应，然后加入还原试剂，反应完全后，分液浓缩得到油状的中间体； (3)水解反应:将步骤(2)中得到的油状中间体在盐酸水溶液中水解、脱色、浓缩、分散后得到最终产品5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(O中所述的丙二酸酯为丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯。
3.根据权利要求1所述的一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(O中所述卤代乙酰乙酸酯为4-氯乙酰乙酸甲酯或4-溴乙酰乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(O中所述的非质子性有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯和二甲基甲酰胺中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的碱为氢化纳、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种，所述碱在反应体系中的浓度为0.1~10mol/l。
6.根据权利要求1所述的一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的亚硝化试剂为亚硝酸钠。
7.根据权利要求1所述的一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的还原反应溶剂为醋酸、盐酸和碳原子数小于3的醇中的其中一种或其混合物。
8.根据权利要求1所述的一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的还原试剂为具有还原性的金属粉末或钯碳。
9.根据权利要求6所述的一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的还原性金属粉末为铁粉或锌粉。
【文档编号】C07C227/20GK103467326SQ201310332533
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年8月2日 优先权日:2013年8月2日
【发明者】张李锋, 方瑛 申请人:苏州摩尔医药有限公司