一类二芳酰胺类衍生物及其制备方法、药物组合物及用途

一类二芳酰胺类衍生物及其制备方法、药物组合物及用途
【专利摘要】本发明提供了一种如下式（I）所示结构的二芳酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其制备方法，包含其的组合物及其医药用途。本发明所述式（I）所示结构的二芳酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐对FXR具有拮抗作用，整体动物试验表明，该类化合物具有降血糖、降血脂之功效。该类化合物可用于治疗高血脂和2型糖尿病。
【专利说明】-类二芳醜胺类衍生物及其制备方法、药物组合物及用途

【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体而言，涉及一种二芳醜胺类衍生物 或其药学上可接受的盐，其制备方法，包含其的组合物及其医药用途，更具体而言，涉及枯 抗法尼脂X受体（巧R)的二芳醜胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其制备方法，W及其药 物组合物和医药用途。

【背景技术】
[0002] 糖尿病作为一种慢性代谢性疾病，其发病率日益增高，据世界卫生组织统计，2000 年全世界糖尿病患者人数为1. 71亿，到2030年将达到3. 66亿。目前我国的糖尿病患者已 有3980万，位居全球第二。据预测，到2025年，中国糖尿病患者将达到5900万人。由糖尿 病并发症引起的死亡人数在发达国家已经列第3位(也脑血管和癌症之后)，糖尿病已成为 世界H大疾病之一，因此对该病的防治研究已经成为各国医药学界的重要课题。糖尿病主 要分为1型和2型，后者占患者群体的90% W上。2型糖尿病是终身性疾病，许多患者伴有 高血压、糖尿病肾病、血脂代谢奈乱或视网膜病变等多种并发症。目前普遍认为膜岛素抵抗 (Insulin Resistance, IR)是引发2型糖尿病的主因。因此，增加膜岛素敏感性为治疗2型 糖尿病的主攻方向之一。近年来，糖尿病患者出现年轻化的趋势，20岁W下人群中糖尿病 患者由1980年的1.0%上升到1996年的3. 2%，患病人数约占全球糖尿病病人的1/5。由于 糖尿病诊断分型的病理生理不同，在进行药效学研究时应根据适应症的不同选择不同的药 效学试验方案。由此可见，研制用于糖尿病防治的药物一直是新药开发中的热点和难点之 一。世界卫生组织预测，如果不采取措施，在未来的10年中，仅糖尿病、也脏病、中风就将给 中国带来至少5500亿美元的经济损失。因此，寻找糖尿病的治疗方案已经成为各大制药公 司和医药研究机构的重要研究方向之一。针对该类疾病研究创新药物，对实现我国人口与 健康领域的国家目标及构建和谐社会具有重要的意义，也是我国经济发展的紧迫需求。
[0003] 目前国内外开发糖尿病治疗药物的主要祀标可W分为四类；一是糖代谢调控因 子，如与葡萄糖代谢相关的葡萄糖激酶（GK)，果糖-1，6-二磯酸醋酶（FBP)，糖原磯酸酶 (GP)，将葡萄糖输送入血的葡萄糖转运子（S化T)，调节葡萄糖内稳态的AMP激活的激酶 (AMPK)等；二是脂肪细胞和脂质水平调节因子，如调控脂质分解的激素敏感脂质分解酶 (服L)，脂质受体(游离脂肪酸受体GPR40)，调控脂肪组织功能的肾上腺素受体（目3AR) ;H 是调控糖、脂代谢的调控因子，多为核受体，如可与众多核受体形成同源或异源二聚体的 维甲酸X受体（RXR)，过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR)，肝X受体（LXR)，法尼脂X受体 (巧R)，糖皮质激素受体（GR)等。该些受体信号激活不同的基因表达，对糖、脂代谢具有重要 的作用；四是调节膜岛素敏感性和炎症反应的因子，如膜岛素受体酪氨酸激酶（IRTP)，磯 酸化酪氨酸磯酸酶（PTP-lB)，糖原合成激酶（GSK3目），y-B激酶抑制因子aKK目）等。尽管 目前使用的一线药物在糖尿病治疗上显示了一定疗效，但均有不同程度的毒副作用幼日63% 的患者无法达到化A-Ic水平低于7%的标准，并发症的几率仍然较高，患者无法避免膜腺功 能的降低等)，使得临床上迫切需要新一代更加有效、更加安全的抗糖尿病药物。
[0004] 在众多的核受体中，巧R由于参与胆固醇、糖、脂代谢过程，已成为治疗代谢性疾 病潜在的重要祀点之一。巧R在肝脏、小肠、肾脏等器官高表达，在脂肪组织也有表达。巧R 的结构主要包括3部分，N端的转录激活模块（Activation化nction-1, AF-I)、中间的DNA 结合区（DNA-binding domain, DBD)和 C 端的配体结合区化igand-binding domain, LBD)。 通常情况下，巧R与RXR形成异源二聚体，与祀基因的巧R反应元件（巧化esponse element,巧旭）结合调节下游祀基因的转录。同时JXR也可W单体形式与非经典序列结合 调控下游祀基因。在胆固醇代谢中，抑制巧R能够激活胆固醇降解关键酶CYP7A-1的表达， 降低血清中胆固醇的含量，因此巧R枯抗剂具有降胆固醇的作用。在脂代谢过程中，固醇调 节兀件结合蛋白-lc(Sterol regulatoiy element binding protein-lc,SREBP-lc)是调控 脂肪酸合成的关键核受体，可直接调控脂肪酸合成酶（Fatty acid synthase, FAS)等重要 脂质合成基因的表达。巧R能够通过小异源二聚体伴侣受体-肝受体同源物-I (SHP-LRH-I) 途径抑制SREBP-Ic的表达，从而减少脂质的合成。另外，巧R还能够直接抑制肝脂肪酶的 表达从而维持脂的稳态平衡。近年来，越来越多的证据表明巧R也参与糖代谢。流行病学 的统计表明，2型糖尿病患者比正常人更容易患胆囊方面的疾病。葡萄糖能上调巧R的表 达；生理状态的改变(饥饿与进食状态的转换）也会影响巧R的表达。巧R激动剂GW4064 能够通过抑制糖异生重要调控蛋白磯酸帰醇式丙丽酸駿激酶（PhosphoenoIpyruvate carboxykinase，PEPCK)和促进糖原合成降低糖尿病小鼠中的血糖。因此，W巧R为祀点研 发新型药物对代谢性疾病进行有效的干预和治疗具有重要的现实意义，也是当前的研究热 点。
[0005] 现有的研究结果表明：巧R的配体主要有两类，一为巧R激动剂，如留体类激 动齐U，鶴去氧胆酸（chenode-〇;sycholic acid, CDCA)及其衍生物、MFA-I等；非留体 类激动剂，如异嗯哇类化合物GW4064及其衍生物、Fexaramine类化合物、氮杂并剛巧 XL335 (WAY-362450)及其衍生物等。二为RCR枯抗剂，如留体类化合物，包括Guggulsterone (GS)、CDRI/80-574、sulfated sterol 和 scalarane seste;rte巧ene 等；非留体化合物，包 括 AGN34、troglitazone 和 substi1:uted-isoxazole 衍生物。通过配体调控 KKR 会导致 一系列复杂的生理反应。如合成激动剂GW4064,对改善糖尿病症状具有明显的作用，可降 低糖尿病小鼠化/化血糖和血脂水平，通过抑制肝糖异生基因[磯酸帰醇丙丽酸駿化激酶 (PEPCK)、葡萄糖6磯酸酶（Glucose6-phosphatase, G6Pase)]，促进肝糖原合成和肝糖原含 量，从而增加膜岛素的敏感性。但巧R的激活也会有产生一些副作用，最常见的是抑制胆汁 酸合成，影响胆固醇分泌。而巧R枯抗剂能降低体内胆固醇的含量，但可增加体内甘油H醋 水平，减少胆汁酸的运输，可能会造成胆汁酸的大量积累而对肝细胞形成毒害。因此，选择 性巧R调节剂（巧R mo化lators，巧RM)通过激活/抑制与糖、脂代谢相关的某些特定基因， 而不影响其它基因的表达，该类配体具有潜在的临床应用价值。如直接诱导胆汁盐输出粟 炬ile Salt Export Pump, BSE巧和/或其它基底和巧小管运输转运体巧日MRP4)的表达， 而对SHP无作用的选择性巧R调节剂，对治疗胆汁齡积性疾病会有很好的疗效。同样，祀 向SREBPIc而不减少胆汁酸合成的选择性巧R调节剂，可治疗糖、脂代谢奈乱所引起的高血 月旨。另外，调控脂蛋白代谢具有不同的分子机制，因此寻找祀向特定基因群的选择性FXR调 节剂对于代谢性疾病的治疗具有重要的意义。


【发明内容】

[0006] 通过随机筛选发现化合物A-I为巧R枯抗剂，它能降低舶pG2细胞中糖异生基因 阳PCK和G6化Se的基因表达。口服A-I能降低化Mb小鼠的空腹血糖、糖化血红蛋白水平、 血清甘油H醋水平、低密度脂蛋白胆固醇LDLC水平、血清中的肥FA含量。口服A-I能降低 高胆固醇小鼠肝脏内胆固醇的含量。我们W A-I为先导结构进行系统的结构修饰，发现了 二芳醜胺类衍生物为强效巧R枯抗剂。
[0007] 本发明的目的为提供一种如下式（I)所示的结构的具有降血脂和抗2型糖尿病作 用的新二芳醜胺类衍生物，或其药学上可接受的盐。
[0008] 本发明的另一目的为提供式（I)所示的结构的二芳醜胺类衍生物的制备方法。
[0009] 本发明的再一目的为提供包含上述二芳醜胺类衍生物或其药学上可接受的盐的 药物组合物。
[0010] 本发明的又一目的为提供上述二芳醜胺类衍生物或其药学上可接受的盐在制备 用于治疗高血脂和/或2型糖尿病的药物中的用途。
[0011] 根据本发明的技术方案，本发明提供了一类下式（I)所示的二芳醜胺类衍生物或 其药学上可接受的盐，
[0012]

【权利要求】
1. 一种下式（I)所示的二芳酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，R1和R2相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、C1?C 6烷基和用C1?C6烷基取 代的氣基； R3为氢；卤素；硝基；取代或未取代的5?8元芳基，所述取代的5?8元芳基的取代 基为卤素或C1?C4烷基；取代或未取代的5?8元杂芳基，所述取代的5?8元杂芳基的 取代基为齒素或C1?C4烧基；取代或未取代C1?C6烧基，所述取代C 1?C6烧基的取代基 为轻基或C1?C4烧基取代的氨基；或为下式所示结构；
其中， R7和R8相同或不同，并且各自独立地为氢A?C6烷基；取代或未取代的C 3?C8环烷 基，所述取代的C3?C8环烷基的取代基为羟基或胺基；取代或未取代的3?8元饱和杂环 基，所述取代的3?8元饱和杂环基的取代基为卤素或C1?C4烷基；3?8元饱和杂环基 C1?C4烷基，所述取代的3?8元饱和杂环基非必需地被卤素或C1?C 4烷基取代；5?8 元芳基C1?C4烷基，所述5?8元芳基非必需地被卤素或C1?C 4烷基取代；5?8元杂芳 基C1?C4烷基，所述5?8元杂芳基非必需地被卤代苯基或C1?C 4烷基取代；5?8元 芳基磺酰基，所述5?8元芳基非必需地被C1?C4烷基取代；5?8元杂芳基磺酰基，所述 5?8元杂芳基非必需地被C1?C4烷基取代；或C1?C6烷基磺酰基；5?8元芳基酰基， 所述5?8元芳基非必需地被卤素或C1?C4烷基取代；5?8元杂芳基酰基，所述5?8 元杂芳基非必需地被卤素或C1?C4烷基取代；或C1?C6烷基酰基；或者R 7和R8与其连接 的氮原子一起形成3?8元饱和杂环基； X为氧或者硫； R9为氢A?C6烷基；取代或未取代的5至12元芳基，所述取代的5至12元芳基的取 代基为卤素或C1?C6烷氧甲酰基；5至12元芳基C1?C4烷基，其中，所述5至12元芳基 非必需地被卤素或C1?C4烷基取代； Rltl为氢A?C6烷基；5至8元芳基C1?C4烷基，其中，所述5至8元芳基非必需地被 卤素或C1?C4烷基取代；取代或未取代的5至8元芳基，所述取代的5至8元芳基的取代 基为齒素或C1?C4烧基； R11为羟基；未取代或者被C1?C6烷基取代的氨基；5至8元芳基氨基，所述5至8元 芳基非必需地被C1?C4烷基取代；3至7元饱和杂环基； R4为氢、卤素或C1?C6烧基； R5为氢A1?C6烷基；C3?C8环烷基；C 3?C8环烷基C1?C4烷基；C3?C 8饱和杂环 基C1?C4烷基；取代或未取代芳基C1?C4烷基，所述取代芳基C 1?C4烷基中的芳基的取 代基为卤素或C1?C4烷基；取代或未取代杂芳基C1?C4烷基，所述取代杂芳基C 1?C4烷 基中的杂芳基的取代基为卤素或C1?C4烷基； R6为氢、C1?C4烷基、或者取代或未取代芳基C1?C 4烷基，所述取代芳基C1?C4烷基 的取代基为齒素或C1?C2烧基。
2. 根据权利要求1所述的二芳酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其中， R1和R2为氢或卤素； R3为氢；卤素；硝基；取代或未取代的苯基，所述取代的苯基的取代基为卤素、C1?C4烧基；未取代或被轻基取代的C1?C4烧基；或如下所不结构：
R4为氢或卤素； R5为氢、C1?C6烷基；C4?C7环烷基；C 4?C7环烷基C1?C2烷基；C4?C 7饱和杂环 基C1?C2烷基；苯基C1?C2烷基，所述苯基非必需地被卤素或C 1?C2烷基取代；或吡啶 基C1?C2烷基，所述吡啶基非必需地被卤素或C1?C2烷基取代； R6为氢或C1?C4烧基。
3. 根据权利要求1所述的二芳酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其中， R7和R8为氢A1?C4烷基；C4?C 7环烷基；苯基C1?C2烷基，所述苯基非必需地被卤 素、C1?C2烷基取代；批啶基C1?C2烷基，所述吡啶基非必需地被卤素、C 1?C2烷基取代； 异噁唑基C1?C2烷基，所述异噁唑基非必需地被卤代苯基或C1?C 4烷基取代；苯基磺酰 基，所述苯基非必需地被卤素、C1?C2烷基取代A?C4烷基磺酰基；或C 1?C4烷基酰基； 或者R7和R8与其连接的氮原子一起形成饱和的5?6元杂环基； R9为氢、C1?C4烧基；取代或未取代苯基,所述取代的苯基的取代基为卤素或C 1?C4烧氧甲醜基；取代或未取代蔡基，所述取代的蔡基的取代基为齒素；或苯基C1?C2烧基，其 中，所述苯基非必需地被卤素或C1?C2烷基取代； Rltl为氢A1?C4烷基；苯基C1?C 2烷基，其中，所述苯基非必需地被卤素或C1?C2烷 基取代；取代或未取代的苯基，所述取代的苯基的取代基为齒素或C1?C2烧基； R11为羟基；未取代或被C1?C4烷基取代的氨基；苯基氨基，所述苯基非必需地被C 1? C4烷基或卤素取代；4至6元饱和杂环基。
4. 根据权利要求1所述的二芳酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其中， R7和R8各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、环戊基、环己基、环庚基、4-哌啶基、2-批 咯烷甲基、2-哌啶甲基、4-哌啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-噻吩甲基、苄基、 3- (2, 6-二氯苯基)-5异丙基异噁唑-4-甲基、甲磺酰基或对甲苯磺酰基；或者R7和R8与 其连接的氮原子一起形成哌啶环基和哌嗪环基； R9为甲基、对氟苯基、对溴苯基、3-(甲基氧酰基）苯基、苄基或1-萘基； Rltl为氢、苄基或对氯苯基； R11为羟基、二甲胺基、丙胺基、异丁胺基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、苯胺基、苄胺基或 2, 4, 6-三甲基苯胺基。
5. 根据权利要求1?4中任一项所述的二芳酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其 中，式（I)的化合物选自下面式II所示的化合物：
其中，HRjP R5的定义与相应权利要求中的定义相同。
6.根据权利要求1所述的二芳酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述二芳 酰胺类衍生物选自下列化合物：



7. -种根据权利要求1?6中任一项所述的二芳酰胺类衍生物的制备方法，其中，所述 二芳酰胺类衍生物可通过如下的合成方法之一合成： 方法一：
使结构式A所示的邻叔丁基苯酚与亚硝酸发生亚硝化反应生成结构式B所示的化合 物； 使结构式B所示的化合物在催化剂存在下发生还原反应生成结构式C所示的化合物；
使结构式D所示的取代苯甲酸与氯化亚砜发生取代反应生成结构式E所示的化合物； 使结构式E所示的取代苯酰氯与结构式C所示的4-氨基邻叔丁基苯酚发生酰化反应 生成结构式F所示的化合物；
使结构式F所示的苯甲酰胺类化合物与烷基卤素发生取代反应生成结构式G所示的化 合物； 使结构式G所示的N-取代苯甲酰胺类化合物与烷基卤素发生取代反应生成通式I所 示的化合物， 其中，凡、R2、R3、R4、R5和R6与相应权利要求中的定义相同。
8. -种药物组合物，其包含：治疗有效剂量的一种或多种根据权利要求1?6中任一 项所述的二芳酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐；和任选地，药学上的常规辅料。
9. 根据权利要求1?6中任一项所述的二芳酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐在制 备用于治疗高血脂和2型糖尿病的药物中的用途。
【文档编号】C07D207/09GK104341316SQ201310330570
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年7月31日 优先权日:2013年7月31日
【发明者】胡立宏, 沈旭, 刘鹏, 陈莉莉, 雷敏, 陈静 申请人:中国科学院上海药物研究所