衍生物、合成及其应用
【技术领域】：
[0001] 本发明主要涉及一类基于芳香醛腙修饰的维生素D2衍生物、合成及其应用、，属于 医药化学领域。
【背景技术】
[0002] 有研宄表明，芳杂醛腙修饰的留体衍生物在抗菌、杀虫、抗肿瘤等药物的开发领域 有广泛的应用价值。中国专利CN103254264A曾报道过一类制备抗癌药物的化合物a。同 时，另有文献报道过一类17位芳杂醛腙修饰的留体化合物（Synthesis, characterization and antitumor activities of some steroidal derivatives with side chain of 17-hydrazone aromatic heterocycle，Steroids，2015,95:32 _38)。其中，化合物 b 对数 种癌细胞均有显著的抗增殖活性。
[0003] 维生素D2作为维生素D的一种重要活性物质，其在人体内的代谢产物1，25-(OH) 2D能够调节钙磷代谢，抑制癌细胞增殖、调节血压和免疫系统等。麦角固醇在紫外光作用下 发生开环反应可以转化成维生素D 2。如下式所示，化合物a和化合物b中的留体的立体结 构与维生素D2具有高度的相似性。然而，目前文献报道的关于芳杂醛腙修饰留体衍生物的 合成存在合成路线长、后处理繁琐、产率低、合成成本高等不足。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一类基于芳香醛腙修饰的维生素D2衍生物、制备方法及其 它在治疗癌症方面的应用。
[0006] 实现本发明目的的技术解决方案是：一类基于芳香醛腙修饰的维生素仏衍生物， 其结构如下所示：
[0007]
[0008] -类基于芳香醛腙修饰的维生素D2衍生物的合成方法，包括如下步骤：
[0009] 将化合物4溶于无水乙醇中，加入芳香醛单腙化合物，在冰醋酸催化下，加热到 50_70°C下搅拌反应，反应结束后经萃取、提纯得到目标化合物，其中，化合物4结构如下：
[0010]
[0011] 上述步骤中，芳香醛单腙化合物为苯甲醛单腙、水杨醛单腙或3-甲氧基苯甲醛单 腙中的任意一种。
[0012] 上述步骤中，化合物4与芳香醛单腙化合物的摩尔比为1 :2,化合物4与冰醋酸的 摩尔比为1 :〇. 01。
[0013] 上述步骤中，搅拌反应时间不少于2小时。
[0014] 上述步骤中，萃取采用乙酸乙酯，提纯采用柱层析纯化，柱层析纯化采用的硅胶为 300-400目，所用洗脱液为石油醚与乙酸乙酯按一定比例配制的混合溶液。
[0015] -种基于芳香醛腙修饰的维生素D2衍生物在抑制人乳腺癌细胞MCF-7上的应用。
[0016] 本发明具有以下显著优点：（1)本次合成的为三种具有显著生理活性的维生素D2 衍生物；(2)首次公开了一类基于芳香醛腙修饰的维生素D2衍生物的合成方法；(3)合成 原料易得、反应条件温和，且步骤简捷、操作简单。（4)初步的MTT实验表明该类化合物对 MCF-7细胞具有良好的抗增殖作用，将有可能用于制备抗癌药物。
【附图说明】
[0017] 图1化合物I的（1H NMR，500MHz，溶剂：CDCl3)核磁共振谱图。
[0018] 图2化合物I的（13C NMR，500MHz，溶剂：CDCl3)核磁共振谱图。
[0019] 图3化合物II的（1H NMR，500MHz，溶剂：CDCl3)核磁共振谱图。
[0020] 图4化合物II的（13C NMR，500MHz，溶剂：CDCl3)核磁共振谱图。
[0021] 图5化合物III的（1H NMR，500MHz，溶剂：CDCl3)核磁共振谱图。
[0022] 图6化合物III的（13C NMR，500MHz，溶剂：CDCl3)核磁共振谱图。
【具体实施方式】
[0023] 下面结合实例和附图详细说明本发明芳香醛腙修饰的维生素02衍生物的合成方 法。
[0024] 本发明根据药物设计的经典原理与方法中的相似性原理和拼合原理，以维生素D2 为原料，通过氧化反应制备了维生素D2_，然后再分别与芳香醛单腙反应合成了化合物I、 II、111，以期得到对某些癌细胞具有良好抗增殖活性的化合物。
[0025] 本发明维生素02衍生物的合成路线如下：
[0027] a :苯甲醛单腙、水杨醛单腙或3-甲氧基苯甲醛单腙，无水乙醇，冰醋酸，50°C。
[0028] 下面结合实例详细说明本发明芳香醛腙修饰的维生素D2衍生物的合成方法。实 例不代表限制本专利的发明范围。
[0029] 实施例1
[0030] 结合式I、式II或式III结构维生素D2衍生物的合成路线，化合物I的合成：
[0031] 于50mL的圆底烧瓶中分别加入化合物4(70mg, 0. 20mmol)和无水乙醇（IOml)中， 待完全溶解后，再加入苯甲醛单腙（48mg，0. 40mmol)，并滴入冰醋酸（0. 10ml，0. 002mmol)， 于50 °C下搅拌2小时，TLC监测反应进程（V乙酸乙酯：V石油醚=1:10)。原料点 消失后，向反应液中加入碳酸氢钠终止反应。旋干溶剂，乙酸乙酯萃取，水洗两次，无 水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后通过柱层析（硅胶：300-400目，V乙酸乙酯：V石油醚 = 1:20)纯化，得到 28mg 黄色固体，产率：31. 8 %。1H NMR(500MHz, CDCl3): S 8. 35(s， 1H), 7. 78 - 7. 66 (m, 2H), 7. 43 - 7. 31 (m, 3H), 6. 23 (s, 1H), 5. 18 (d, J = 13. 5Hz, 1H) ,5.16- 5. 09 (m, 2H) , 5. 08 (s, 1H) , 4. 94 (t, J = 7. 0Hz, 1H) , I. 04 (m, 3H) , 0. 84 (t, J = 11.8Hz，3H)，0.81(m，6H)，0.51(s，3H)ppm?如图 I 所示。
[0032] 13CNMR(126MHz，CDC13):S171.3，167.7，158.2，142.7，14L4，135.7，134.7，131. 9, 130. 7, 128. 6, 128. 3, 116. 0, 56. 3, 55. 8, 45. I, 42. 8, 40. 4, 40. 3, 33. 0, 31. 0, 28. 6, 27. 8, 2 6. 0, 23. 2, 22. 2, 21. I, 19. 9, 19. 6, 17. 6, 12. Ippm?如图 2 所示。
[0033]
[0034] 实施例2
[0035] 结合式I、式II或式III结构维生素D2衍生物的合成路线，化合物II的合成：
[0036] 于50mL的圆底烧瓶中分别加入化合物4 (70mg, 0. 20mmol)和无水乙醇 (IOml)中，待完全溶解后，再加入水杨醛单腙（54. 4mg, 0. 40mmol)，并滴入冰醋酸 (0. 10ml，0. 002mmol)，于50°C下搅拌2小时，TLC监测反应进程（V乙酸乙酯：V石油醚= 1:10)。原料点消失后，向反应液中加入碳酸氢钠终止反应。旋干溶剂，乙酸乙酯萃取，水 洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后通过柱层析（硅胶：300-400目，V乙酸乙酯：V石油 醚=1:30)纯化，得到 36mg 浅黄色固体，产率：39. 6%。1H NMR(500MHz, CDCl3): 8 11.93( s, 1H), 8. 62 (s, 1H), 7. 41 - 7. 31 (m, 2H), 7. 01 (t, J = 8. 9Hz, 1H), 6. 95 (t, J = 7. 4Hz, 1H), 6.