多胺衍生物药用盐及制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，特别设及一种多胺衍生物药用盐及制备方法和在制备 治疗脈毒症的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 脈毒症是指由感染因素介导的全身炎症反应综合征（systemicinflammatory responsesyn化ome，SIRS),全球每年发病人数高达1900万。尽管当前抗生素和重症医学 技术已取得长足进展，但是脈毒症仍然是感染患者死亡的主要因素，至今没有理想的治疗 药物。
[0003] 研究显示，脈毒症的发生机制在于细菌、病毒、真菌等病原体释放的病原体相关 分子（pathogen-associatedmolecula巧attern，PAMP)被宿主天然免疫系统的模式识别 受体（patternrecognitionrec巧tor,PRR)识别，介导炎症反应细胞活化，从而引发全 身性的过度炎症反应。流行病学调查显示，引发脈毒症的PAMP分子主要包括细菌脂多糖 (lipopolysaccharide，LP巧、细菌基因组DNA(CpGDNA)、肤聚糖（P巧tidoglycan，PGN)、憐 壁酸（lipoteichoicacid，LTA)、病毒RNAW及酵母多糖。美国学者DipteshSil等人的 研究显示了一种名为DS-96的合成多胺类化合物对LPS具有括抗作用（SilD，化restha A，KimbrellMR,NguyenTB，AdisechanAK，BalakrishnaR，AbboBG，MalladiS，Miller KA，ShortS，CromerJR，AroraS，DattaA，DavidSA.Boundtoshockprotectionfrom lethalendotoxemicshockby曰novel，nontoxic，曰Ikylpolyaminelipopolys曰cch曰ride sequestrant.Antimicrobialagentsandchemotherapy. 2007 ；51 (8) :2811-2819.)cTony Ve化ov等人报道含有大量游离氨基的多粘菌素类抗生素具有直接括抗LPS的活性（Velkov T,Thompson阳，NationRL，LiJ.Structure-activityrelationshipsofpolymyxin antibiotics.Journalofmedicinalchemistry. 2010 ;53(5) :1898-1916.)。中国发明专 利CN102267922B公开了一类多胺化合物对LPSW及CpGDM具有较好的括抗作用。
[0004] 如前所述，作为引发脈毒症的致病因子一一PAMP分子来源广、种类多，而目前发现 的药物只能括抗其中一种或几种PAMP分子，可能难W全面有效地治疗脈毒症。因此，寻找 能够同时括抗更多PAMP分子的药物具有重要意义。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种多胺衍生物药用盐，所述多胺衍生物药用盐能同时有效 地括抗LPS、CpGDNA、PGN、LTA、病毒RNAW及酵母多糖等多种PAMP分子，为治疗脈毒症提 供了新的治疗途径。
[0006] 第一个目的的技术方案是：
[0007] 多胺衍生物药用盐，该药用盐是具有通式1所示结构的多胺衍生物与药物上可接 受的酸通过化合形成的盐，所述多胺衍生物具有通式1所示结构
[0008]
[000引其中，Ri~R5任意选自Η或OH或0邸3讯1~η5为ο~10的整数。所述η1~η4较佳的方案为1~10的整数：?较佳的方案为0~10的整数。
[0010] 所述药物上可接受的酸是无机酸或有机酸。
[0011] 所述无机酸是盐酸、硫酸、憐酸或硝酸，优选的是盐酸或硫酸；所述有机酸是醋酸、 草酸、丙二酸、班巧酸、苯甲酸、Ξ氣醋酸、马来酸、富马酸、构祿酸、酒石酸、甲横酸、苯横酸、 对甲苯横酸，优选的是醋酸、丙二酸、班巧酸、马来酸、富马酸、构祿酸、甲横酸、苯横酸或对 甲苯横酸。
[0012] 本发明的第二个目的还在于提供一种多胺衍生物药用盐的制备方法，所述药用盐 的制备简便、活性良好。
[0013] 第二个目的技术方案是：
[0014] 多胺衍生物药用盐的制备方法具有W下步骤：
[0015]
[0016] 其中，A是药物上可接受的酸。
[0017] 1)在二氯甲烧有机溶剂中，化合物I与保护剂二碳酸二叔下醋反应生成化合物 II，化合物I与二碳酸二叔下醋的当量比为1 : 0.5~2;
[0018] 2)在甲醇氨饱和溶液有机溶剂中，化合物II经氨化还原生成化合物III;
[0019] 3)在乙醇或甲醇有机溶剂中，化合物III与α，β-不饱和腊反应生成化合物IV， 化合物III与α，β-不饱和腊的当量比是1:2~1:3;
[0020] 4)在二氯甲烧和Ν，Ν-二甲基甲酯胺的混合溶液中，化合物V与簇基活化剂氯化 亚讽反应生成化合物VI，化合物V与簇基活化剂的当量比是1 : 1~1 : 2;
[0021] 5)在二氯甲烧和Ξ乙胺的混合溶液中，化合物IV与化合物VI反应生成化合物 VII，化合物IV与化合物VI的当量比是1 : 2~1 : 3 ;
[0022] 6)在甲醇氨饱和溶液中，化合物VII经氨化还原生成化合物VIII;
[0023] 7)在甲醇或甲醇、四氨巧喃及水的混合溶液中，化合物VIII在酸的存在下经催化 氨化生成通式1所示化合物的药用盐，甲醇、四氨巧喃及水体积比为3 : 1 : 1，化合物VIII 与酸的当量比是1:1~1:8。
[0024]步骤2)和6)的反应条件均是使用相当于化合物VII质量10~50%的雷尼儀，压 为1 ~lOMPa。
[0025] 步骤7)的反应条件是使用相当于化合物VIII质量10~30%的钮碳，压力是常压 至 10MF*a。
[0026] 本发明的第Ξ个目的在于提供多胺衍生物药用盐在制备括抗LPS、CpGDM、PGN、 LTA、病毒RNA和/或酵母多糖的药物中的用途、多胺衍生物药用盐在制备治疗脈毒症的药 物中的用途W及包含多胺衍生物药用盐的药物组合物在制备治疗脈毒症药物中的用途。
[0027] 本发明所述的多胺衍生物药用盐作为活性成分和药物上可接受的载体和/或稀 释剂，制备治疗脈毒症的药物。
[0028] 上述药物，可经胃肠道给药，如W散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬 剂等剂型给药；或非经胃肠道给药，如注射给药，腔道给药，粘膜给药等方式给药。但通常 而言，本发明的多胺衍生物及其药用盐和包含多胺衍生物及其药用盐的药物组合物采用注 射给药，优选的是静脉注射给药，最优选的是静脉滴注给药。给药量W成人每公斤体重每天 0. 1~lOmg为宜，给药频率可为一天一次或多次。
[0029] 化学合成实验显示，多胺衍生物药用盐的制备方法的总收率约为20%。
[0030] 药理活性实验显示，多胺衍生物及其药用盐具有如下药理特点：
[0031] (1)分别对LPS、CpGDNA、PGN、LTA、病毒RNAW及酵母多糖刺激免疫细胞释放炎 症介质具有良好的抑制作用；
[0032] (2)分别对热灭活革兰氏阴性菌（大肠埃希菌）和阳性菌（金黄色葡萄球菌）刺 激免疫细胞释放炎症介质具有良好的抑制作用；
[0033] (3)显著提高热灭活革兰氏阴性菌（大肠埃希菌）和阳性菌（金黄色葡萄球菌） 攻击所致脈毒症模型小鼠的生存率。
[0034] 本发明使用的多胺衍生物及其药用盐同已知的能括抗LI^或CpGDNA等少数几种 PAMP分子的药物相比，不同之处在于对LPS、CpGDNA、PGN、LTA、病毒RNAW及酵母多糖等 多种PAMP分子均具有括抗作用，可广泛用于革兰氏阴性菌和阳性菌感染引起的脈毒症的 治疗。
[0035] 本领域的技术人员可W理解，除本发明优选的药物上可接受的酸与本发明所述的 多胺衍生物结合形成盐W外，还有更多的酸可同样的原理与多胺衍生物形成盐，本领 域技术人员在本说明的启示下对本发明实施所作的任何变动均在本申请的权利要求范围 之内。
【附图说明】
[0036] 图1为多胺衍生物的结构通式；
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