一种氨基喹唑啉类衍生物的富马酸盐及其晶型的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种氨基哇挫嘟类衍生物与富马酸形成的盐及其晶型；本发明还设及 所述盐和晶型的制备方法、包含所述盐或/和晶型的药物组合物，W及所述的盐、晶型或它 们的药物组合物的用途。
【背景技术】
[0002] 表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)是一种受体型酪 氨酸激酶，在许多肿瘤中过表达和（或）发生突变，通过信号转导控制肿瘤生长，并与新生 血管生成、肿瘤的侵袭和转移等有密切的关系。表皮生长因子受体是细胞生长、分化和存活 的重要调节因子，其成员有：erbB-1 (EGFR,肥Rl)，erbB-2巧GFR,肥R2)，erbB-3巧GFR,肥R3) 及erbB-4巧GFR，肥R4)。它们结构相似，均由胞外配体结合区、单链跨膜区及高度保守的蛋 白酪氨酸激酶区组成。运一结构具有受体的功能，又具有胞外信号直接转化为胞内效应的 能力，是一种新颖的跨膜传递方式。一旦受体与特定配体结合，就能够通过相应的酪氨酸激 酶的自身憐酸化而激活受体，从而激活细胞内的信号传导通路。运些信号传递通路包括： Ras激酶蛋白和促细胞分裂激酶蛋白MAPK的活化，此二者的活化又激活细胞核内的多种蛋 白，包括细胞周期增殖的关键循环蛋白D1，从而导致DNA合成、细胞生长、分化。生长因子受 体的过度激活导致细胞的增殖失控，从而产生各种类型的过度增生疾病，如非小细胞肺癌、 乳腺癌、脑癌等。生长因子受体酪氨酸激酶的抑制被证实具有调节细胞复制失控的作用，因 此成为新型抗肿瘤药物的祀标。 阳00引中国专利文献CN103102344A(申请公布号）在说明书57页实施例6已经公开了 4- [ (3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6- {3- [ (IR, 6巧-2, 5-二氧-8-氮杂双环[4. 3. 0] 壬烧-8-基]丙氧基}-哇挫嘟的结构信息，该化合物是一种游离碱，其结构如式（I)所示。 该化合物对EGFR有很高的抑制活性，可用于治疗增殖性疾病。
[0004]
【发明内容】
[000引本发明设及式（I)所示化合物4-[(3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧 基-6-{3-[(13,6巧-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烧-8-基]丙氧基}-哇挫嘟的富 马酸盐及其晶型，其中式（I)所示化合物与富马酸的摩尔比为2:3。具体设及式（I)所示化 合物的富马酸盐的晶型I，其中式（I)所示化合物与富马酸的摩尔比为2:3。本发明还设及 包含所述盐或/和晶型的药物组合物，W及所述的盐、晶型或它们的药物组合物用于治疗 患者增殖性疾病的用途。
[0006] 一方面，本发明提供了一种由式（I)所示化合物与富马酸形成的盐，所述盐具有 式（II)所示的结构：
[0008] 其中m为 1，2,3 或 4;n为 1，2,3 或 4。
[0009] 在一些实施例中，本发明所述的盐具有式（III)所示的结构：
[0011] 一方面，本发明提供了式（III)所示的盐的晶型，其中所述晶型为晶型I。
[0012] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中所述晶型I的X射线粉末衍射图 谱在下列20 角处具有衍射峰：12. 42。±0.2。，19.65。±0.2。，19.94。±0.2。， 20. 13° ±0.2。，21.82° ±0.2。，23. 78° ±0.2。，24. 18° ±0.2。，25.04° ±0.2。和 26. 15° ±0. 2°。
[0013] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中所述晶型I的X射线粉末衍射图 谱在下列 2 0 角处具有衍射峰：5.93。±0.2° ,6. 62。±0.2° ,12. 42。±0.2°， 13.42° +0.2° ,14.77° +0.2° ,16.01° +0.2° ,16.79° +0.2° ,17.32° +0.2° , 17.76° +0.2° ,18.94° +0.2° ,19.65° +0.2° ,19.94° +0.2° ,20.13° +0.2° , 21.03° +0.2° ,21.82° +0.2° ,23.48° +0.2° ,23.78° +0.2° ,24.18° +0.2° , 24.37° +0.2° ,25.04° +0.2° ,25.91° +0.2° ,26.15° +0.2° ,26.78° +0.2° , 27.59° +0.2° ,29.25° +0.2° ,29.46° +0.2° ,29.85° +0.2° ,31.86° +0.2° , 32.39° +0.2° ,32.72° +0.2° ,34.03° +0.2° ,34.44° +0.2° ,35.04° +0.2° , 36.03。±0.2。，37.84。±0.2。，38.68。±0.2。和 39.28。±0.2。。
[0014] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中所述晶型I具有基本上如图1所示的X 射线粉末衍射图谱。
[0015] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中所述晶型I的差示扫描量热曲线在 225. 47°C±3°C处具有吸热峰。
[0016] 在一些实施例中，本发明所述的晶型，其中所述晶型I具有基本上如图2所示的差 示扫描量热曲线。
[0017] 另一方面，本发明设及一种药物组合物，其包含本发明所述的盐或本发明所述的 晶型或它们的组合，其中所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释 剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
[0018] 在一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其更进一步地包含治疗剂，所述治疗 剂选自化学治疗药物，抗增殖剂，用于治疗非小细胞肺癌及表皮癌的药物或它们的组合。
[0019] 在另外一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其中所述的治疗剂是阿霉 素(Adriamycin),雷中白霉素（Rapamycin)，Temsirolimus,依维莫司(Everolimus), Ix油epilone，吉西他滨（Gemcit油ine)，环憐酷胺（切clo地OS地amide)，地塞米松 值examethasone)，依托泊巧巧toposide)，氣尿喀晚（Fluorouracil)，甲横酸伊马替 尼（Imatinibmes}date)，达沙替尼值asatinib)，尼罗替尼（化Iotinib)，埃罗替尼 巧rlotinib)，拉帕替尼（Xapatinib),易瑞沙（Iressa),索拉非尼（Sorafenib),舒尼替尼 (Sunitinib)，干扰素（Inte;rfe;ron)，卡销（Carboplatin)，托泊替康（Topotecan)，紫杉醇， 长春碱，长春新碱，替莫挫胺（Temozolomide)，托西莫单抗（Tositumom油），Trabedectin, 阿瓦斯下度evacizumab)，赫赛汀（Trastuzumab),西妥昔单抗（Cetuximab),帕尼单抗 (Panitumum油），或它们的组合。
[0020] 另一方面，本发明设及一种使用本发明所述的盐或本发明所述的晶型或本发明所 述的药物组合物来制备用于防护、处理或治疗患者增殖性疾病，并减轻其严重程度的药物 的用途。
[0021] 在一些实施例中，本发明所述的用途，其中所述的增殖性疾病是转移癌，表皮癌， 结肠癌，胃腺癌，膀脫癌，乳癌，肾癌，肝癌，肺癌，甲状腺癌，脑瘤，颈癌，前列腺癌，膜腺癌， CNS(中枢神经系统）的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化或肺纤维化。 阳0巧定义和一般术语
[0023] 除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术 人员所通常理解的具有相同含义。本发明设及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体 并入本发明。尽管在本发明的实践或者测试中可W使用与本发明所述相似或者相同的任何 方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。
[0024] "式（I)所示化合物与富马酸形成的盐"或"式（III)所示的盐"包括该类盐的无 定形形式、结晶形式、溶剂化物、水合物，并且还包括该类盐的多晶型形式。
[00巧]在本发明的一个实施方案中，本发明的盐具有晶体性质并且优选具有至少50 %结 晶度，更优选至少60%结晶度，仍更优选至少70%结晶度并最优选至少80%结晶度。结晶 度或结晶性可通过常规X射线衍射技术来评估。
[0026] 在本发明的另一个实施方案中，所述盐具有从50 %、60 %、70 %、80 %或90 %至 95%、96%、97%、98%、99%或100%结晶度。
[0027] 除非另有说明，在本发明的盐中，式（I)所示化合物对酸的摩尔比可W是变化的， 例如从2:1至1:2,或者其间的任何比例，诸如2:1、1:1、2:3或1:2。优选的本发明的盐的 实例，包括式（I)所示化合物对酸的化学计量为1:1的盐，式（I)所示化合物对酸的化学计 量为1:2的盐或式（I)所示化合物对酸的化学计量为2:3的盐。本发明的盐使用时可W是 单一的盐，也可W是几种盐的混合物。式（I)所示化合物与富马酸形成的盐使用时可W是 单一的盐，也可W是不同成盐比例的盐的混合物，还可W是式（I)所示化合物与富马酸形 成的盐和式（I)所示化合物与其他无机酸或有机酸形成的盐的混合物。
[0028]"晶型"或"结晶形式"是指具有高度规则化学结构的固体，包括但不限于，单组分 或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂 化物、盐的水合物。物质的结晶形式可通过本领域已知的许多方法得到。运种方法包括，但 不限于，烙体结晶、烙体冷却、溶剂结晶、在限定的空间中结晶，例如，在纳米孔或者毛细管 中，在表面或者模板上结晶，例如，在聚合物上，在添加剂如共结晶反分子的存在下结晶、去 溶剂、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、反应结晶、反溶剂添加、研磨和 溶剂滴研磨等。结晶形式包括无水的结晶形式、部分结晶形式、结晶形式的混合物、水合物 结晶形式和溶剂化物结晶形式。
[0029]"无定形"或"无定形形式"是指物质的质点（分子、原子、离子）在=维空间排列 无周期性时形成的物质，其特征是具有漫射的不具尖峰的X射线粉末衍射图。无定形是固 体物质的一种特殊的物理形式，其局部有序的结构特征，提示其与晶型物质有着千丝万缕 的联系。物质的无定形形式可通过本领域已知的许多方法得到。运种方法包括，但不限于， 骤冷法、反溶剂絮凝法、球磨法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、湿法制粒法和固体分散体技术等 等。
[0030]"溶剂"是指一种物质（典型地是一种液体），该物质能够完全地或部分地溶解另 一种物质（典型地是一种固体）。用于本发明实施的溶剂包括但并不限于，水、乙酸、丙酬、 乙腊、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烧、二甲基亚讽、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙醋、下醇、叔 下醇、N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二甲基甲酯胺、甲酯胺、蚁酸、庚烧、己烧、异丙醇、甲醇、甲 基乙基酬、^甲基-2-化咯烧酬、均=甲苯、硝基甲烧、聚乙二醇、丙醇、2-丙酬、化晚、四氨 巧喃、甲苯、二甲苯、它们的混合物等等。
[0031]"反溶剂"是指促进产物（或产物前体）从溶剂中沉淀的流体。反溶剂可W包括冷 气体、或通过化学反应促进沉淀的流体、或降低产物在溶剂中的溶解度的流体；其可W是与 溶剂相同的液体但是处于不同溫度，或者它可W是与溶剂不同的液体。
[0032]"溶剂化物"是指晶体在表面上、或在