晶格中、或者在表面上和在晶格中具有溶 剂，其中，所述溶剂可W是水、乙酸、丙酬、乙腊、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烧、二甲基亚讽、 1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙醋、下醇、叔下醇、N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二甲基甲酯胺、甲 酷胺、蚁酸、庚烧、己烧、异丙醇、甲醇、甲基乙基酬、甲基化咯烧酬、均=甲苯、硝基甲烧、聚 乙二醇、丙醇、2-丙酬、化晚、四氨巧喃、甲苯、二甲苯W及它们的混合物等等。溶剂化物的一 个具体例子是水合物，其中在表面上、或在晶格中、或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。 在物质的表面上、或在晶格中、或者在表面上和在晶格中，水合物可W具有或者不具有除了 水W外的其它溶剂。
[0033] 除非另有说明，当提及"溶剂化物"和"水合物"时，本发明意欲包括化学计量的和 非化学计量的"溶剂化物"和"水合物"。
[0034] 化学计量的溶剂化物具有溶剂分子与化合物分子的固定比率。运是典型地由于在 溶剂和化合物分子之间的键合相互作用。在非化学计量的溶剂化物中，溶剂不W与化合物 分子的固定的比率存在且经常可W变化。在非化学计量的溶剂化物中，溶剂经常存在于晶 格之内的空隙空间或通道。化学计量的水合物具有水分子与化合物分子的固定的比率。运 是典型地由于在水和化合物分子之间的键合相互作用。在非化学计量的水合物中，水不W 与化合物分子的固定的比率存在且经常可W变化。在非化学计量的水合物中，水经常存在 于晶格之内的空隙空间或通道。
[0035] 在运里任何设及本发明的盐时，在适宜和方便时，应被理解为也设及相应的溶剂 化物如水合物或多晶型变型，并且也设及相应的无定形形式。
[0036] 盐混合物是（i)由不同的阴离子形成单一盐形式、（ii)由相同阴离子形成的不同 比例的单一盐形式或（iii)运些单一盐形式的混合物，例如聚集物（conglomerates)的形 式。
[0037] 本发明的盐优选地W分离和基本上纯净的形式存在。
[0038] 所述盐可W是干燥的。在一些实施方案中，所述盐是无水的。
[0039] 所述盐可W为溶剂化物或水合物形式。本发明盐的溶剂化物并且还有水合物例如 可W分别W半-、单-、二-、=-、四-、五-、六-溶剂化物或水合物的形式存在。在其晶体 格栅中可包埋用于结晶的溶剂，如醇类（如甲醇、乙醇）、醒类、酬类（如丙酬）、醋类（如乙 酸乙醋）。所选择的溶剂或水在结晶中和在随后的处理步骤中产生溶剂化物或水合物或者 直接产生游离碱的程度通常是不可预知的，并且取决于处理条件和游离化合物W及所选择 溶剂（尤其是水）之间的各种相互作用的联合。必需通过实验来确定所得的盐、溶剂化物 和水合物W及相应的盐溶剂化物或盐水合物形式的结晶或无定形固体各自的稳定性。因为 在运些情况下可能产生不同的结晶性固体和不同的无定形物质，因此，不能仅着眼于所得 固体中分子的化学组成和化学计量比。
[0040] 因为可W通过强的分子间力约束结晶结构中的分子，并且代表了部分异常稳定的 运些晶体的结构形成的必需元素，因此可能优选相应水合物中所述的盐的水合物。但是，在 由稍微弱的分子间力束缚的某些晶格中也可W存在水分子。该类分子或多或少地被整合在 晶体结构中，形成一种较低的能量（energetic)效应。与在结晶水合物中一样，通常可W清 楚地测定无定形固体中的水含量，但是其严重依赖于干燥和周围条件。相反，在稳定的水合 物中，药学活性物质和水之间有清楚的化学计量比。在许多情况中，运些比例不能完全满足 所述化学计量值，因为某些结晶缺陷，所W其通常是一些较低的近似值。对于较弱的结合水 而言，有机分子与水分子的比例可W在相当大的程度上进行变化，例如可W在二-、=-或 四-水合物上延伸。另一方面，在无定形固体中，水的分子结构等级不是化学计量的；但是 其等级也许仅偶尔是化学计量的。在一些情况中，因为形成层结构，所W不能对水分子的精 确化学计量进行分类，从而使得不能测定所定义形式中所包埋的水分子。
[0041] 本发明还设及本发明所述盐或晶型在固体状态的物理性质。可W通过控制W固体 形式获得盐或晶型的条件来影响运些性质。固体状态的物理性质包括例如进行了研磨的固 体的流动性。流动性影响了处理成药品过程中对所述物质进行处理的难易程度。当粉状的 颗粒间不能容易地流动时，制剂专家在研制片剂或胶囊制剂时不得不考虑该事实，其必需 使用助流剂如胶体二氧化娃、滑石粉、淀粉或=价憐酸巧。
[0042] 药物化合物另一种重要的固体状态性质是其在水性液体中的溶解速率或该药物 的生物利用度。因为其对口服给药的活性成分可W达到患者血流的速率的上限施加影响， 因此活性成分在患者胃液中的溶解速率可能具有治疗价值。
[0043] 例如，就溶解速率和生物利用度而言，相同药物的不同结晶形式或无定形形式可 能在该类重要的药学性质方面具有很大的差异。同样，不同的结晶或无定形形式可能具有 不同的加工性质，如吸湿性、流动性等，运些性质可影响其作为用于商业制备的活性药物的 适合性。
[0044] 在配制糖浆、馳剂和其它液体药物的情况中，也要考虑溶解速率。化合物的固体状 态形式也能影响其对压缩和储存稳定性的行为。 W45] 运些实际的物理特性受晶胞中分子构象和取向的影响，晶胞中分子的构象和取向 确定了物质特定的多形性。
[0046] 晶型或无定形可W通过多种技术手段进行鉴别，例如X射线粉末衍射狂RPD)、红 外吸收光谱法（IR)、烙点法、差示扫描量热法值SC)、热重分析法（TGA)、核磁共振法、拉曼 光谱、X射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜（SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度 AfrAfr寸寸O
[0047] X射线粉末衍射狂RPD)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型 的常用手段。XRPD图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相 对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施例中，本发明 的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，其基本上如本发明附图中提供的XRPD图所 示。同时，XRPD图谱的2 0的量度可W有实验误差，不同仪器化及不同样品之间，XRPD图谱 的2 0的量度可能会略有差别，因此所述2 0的数值不能视为绝对的。根据本发明试验所 用仪器状况，衍射峰存在±0.2°的误差容限。
[0048] 差示扫描量热值SC)是在程序控制下，通过不断加热或降溫，测量样品与惰性参 比物（常用a-Al2〇3)之间的能量差随溫度变化的一种技术。DSC曲线的烙化峰高取决于 与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一 些实施例中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC图，其基本上如本发明附 图中提供的DSC图所示。同时，DSC图谱可W有实验误差，不同仪器W及不同样品之间，DSC 图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视 为绝对的。根据本发明试验所用仪器状况，烙化峰存在±3°C的误差容限。
[0049] 差示扫描量热值SC)还可用于检测分析晶型是否有转晶或混晶现象。
[0050] 化学组成相同的固体，在不同的热力学条件下，常会形成晶体结构不同的同质异 构体，或称为变体，运种现象称为同质多晶或同质多相现象。当溫度和压力条件变化时，变 体之间会发生相互转变，此现象称为晶型转变。由于晶型转变，晶体的力学、电学、磁学等性 能会发生巨大的变化。当晶型转变的溫度在可测范围内时，在差示扫描量热值SC)图上可 观察到运一转变过程，其特征在于，DSC图具有反映运一转变过程的放热峰，且同时具有两 个或多个吸热峰，分别为转变前后的不同晶型的特征吸热峰。
[0051] 热重分析（TGA)是在程序控制下，测定物质的质量随溫度变化的一种技术，适用 于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的 情况。TGA曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器W及不同样 品之间，TGA检测的质量变化略有差别。根据本发明试验所用的仪器状况，质量变化存在 ±0.1%的误差容限。
[0052] 在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2 0值均W度（° )为单位。
[0053] 术语"基本上如图所示"是指X-射线粉末衍射图或DSC图或拉曼光谱图或红外光 谱图中至少50%，或至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少90%，或至少95%，或至 少99 %的峰显示在其图中。
[0054] 当提及谱图或/和出现在图中的数据时，"峰"指本领域技术人员能够识别的不会 归属于背景噪音的一个特征。
[0055] 每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+ 0. 01，N±0. 02，N±0. 03，N±0. 05， N±0. 07,N±0. 08,N±0. 1，N±0. 15,N±0. 2,N±l，N±2,N±l. 5,N±3,N±4,N±5,N±6， N±7,N±8,N±9,N+10,N+15,N+ 20值的数字会被明确地公开，其中"±"是指加或减。 每当公开一个数值范围中的一个下限，化，和一个上限，RU,时，任何处于该公开了的范围之 内的数值会被明确地公开。 W56] 本发明所述的"式（I)所示化合物"为参照专利CN103102344A(申请 公布号）中实施例6的合成方法得到的4- [ (3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧 基-6-{3-[(IR, 6巧-2, 5-二氧-8-氮杂双环[4. 3.0]壬烧-8-基]丙氧基}-哇挫嘟。
[0057] 式（I)所示化合物的富马酸盐或式（III)所示的盐为4-[ (3-氯-4-氣苯基）氨 基]-7-甲氧基-6-{3-[(IR, 6巧-2, 5-二氧-8-氮杂双环[4. 3.0]壬烧-8-基]丙氧基}-哇 挫嘟富马酸盐，其中式（I)所示化合物与富马酸的摩尔比为2:3。式（I)所示化合物的富 马酸盐的晶型I是指4-[ (3-氯-4-氣苯基）氨基]-7-甲氧基-6-{3-[ (IR, 6巧-2, 5-二 氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烧-8-基]丙氧基}-哇挫嘟富马酸盐的晶型I，其中式（I)所 示化合物与富马酸的摩尔比为2:3。式（III)所示的盐的晶型I是指4-[(3-氯-4-氣苯 基）氨基]-7-甲氧基-6- {3- [ (IR, 6巧-2, 5-二氧-8-氮杂双环[4. 3. 0]壬烧-8-基]丙 氧基}-哇挫嘟富马酸盐的晶型I，其中式（I)所示化合物与富马酸的摩尔比为2:3。它们 W基本上纯净的结晶形态存在。
[0058] "基本上纯净的"是指一种盐/晶型基本上不含另外一种或多种盐/晶型，即盐/晶 型的纯度至少80%，或至少85%，或至少90%，或至少93%，或至少95%，或至少98%，或 至少99 %，或至少99. 5 %，或至少99. 6 %，或至少99. 7 %，或至少99. 8 %，或至少99. 9 %， 或盐/晶型中含有其它盐/晶型，所述其它盐/晶型在盐/晶型的总体积或总重量中的百 分比少于20%，或少于10%，或少于5%，或少于3%，或少于1%，或少于0. 5%，或少于 0. 1%，或少于 0. 01%。
[0059] "基本上不含"是指一种或多种其它盐/晶型在盐/晶型的总体积或总重量中的百 分比少于20%，或少于10%，或少于5%，或少于4%，或少于3%，或少于2%，或少于1%， 或少于0.5%，或少于0. 1%，或少于0.01%。 W60]"相对强度"是指X-射线粉末衍射图狂RPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为 100%时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
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