一种可工业化大生产富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种用于艾滋病和乙肝治疗领域的医药原料富马 酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 富马酸替诺福韦二吡呋酯是一种新型口服广谱抗病毒药，是替诺福韦的酯类前体 药物，属于新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，化学名称为5-(((lR)-2(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基）甲基)-2,4,6,8-四氧-5-磷杂壬二酸二异丙酯-5-氧化物富马酸盐，英 文名称tenofovir disoproxil fumarate。本品经口服后水解为替诺福韦，然后被细胞激酶 磷酸化，生成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，后者与5'-三磷酸脱氧腺甘酸竞 争，参与病毒DNA的合成，进入病毒DNA后，由于缺乏3 ' -OH基团，因而导致DNA延长受阻，进而 阻断病毒的复制。SFDA于2008年6月18日批准富马酸替诺福韦二吡呋酯片在中国进口注册。 目前在国内被列为国家免费艾滋病抗病毒治疗二线药物。
[0003] 现有已申请或公开的富马酸替诺福韦二吡呋酯专利中，合成工艺较为复杂，收率 较低，环境污染大，不合适工业化大生产。
【发明内容】
[0004] 为了克服现有技术中的不足，本发明提供了一种可工业化大生产富马酸替诺福韦 二吡呋酯的制备方法，提高富马酸替诺福韦二吡呋酯的纯度和收率，能满足工业化大生产 的需要。
[0005] 本申请发明人通过大量的实验，不断的摸索，通过四个步骤实现富马酸替诺福韦 二吡呋酯的制备和纯化，所采用的技术方案为:先以(R)-9_(2-羟基丙基)腺嘌呤为原料，与 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯烷基化生成(R)-9_[2-(二乙氧膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤，加 氢溴酸使(R)-9_[2-二（乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤脱乙基制得替诺福韦，再与氯甲基异 丙基碳酸酯反应，后处理后使之与富马酸络合得到富马酸替诺福韦二吡呋酯。
[0006] 合成工艺路线如下：
第一步:将N，N-二甲基甲酰胺、（R)-9-2-(羟丙基)腺嘌呤和碱性催化剂，搅拌，滴加对 甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，薄层TLC检测反应完全，加入酸性试剂，调节pH值至6.5~7.5， 加入二氯甲烷回流，分离提取，过滤，减压蒸馏，得（R)-9_[2-(二乙氧膦酰甲氧基)丙基]腺 嘌呤。碱性催化剂可为:叔丁醇镁。
[0007] 第二步:将(R)-9-[2-(二乙氧膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤加入反应容器中，加入氢 溴酸水解，回流，薄层TLC检测反应完全，减压蒸馏，加入二氯甲烷和水，分离提取，碱性试剂 调节pH值至2.0~3.5，降温析晶，过滤，得替诺福韦粗品。加入水，溶解，降温析晶，过滤，得替 诺福韦精品。减压干燥，得替诺福韦。碱性试剂可为氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢 氧化钠。
[0008] 第三步:将替诺福韦加入N-甲基吡咯烷酮和缚酸剂反应，搅拌，加热，滴加氯甲基 异丙基碳酸酯，保温搅拌反应，TLC检测反应完全，加入乙酸乙酯，过滤，用乙酸乙酯洗涤，滤 液加入适量水洗涤，加入无水硫酸钠脱水，过滤。滤液经减压蒸馏，得替诺福韦二吡呋酯油 状物。缚酸剂可为三乙胺、乙二胺。
[0009] 第四步:将替诺福韦二吡呋酯油状物加入异丙醇和富马酸，升温使其溶解，冷却析 晶，过滤，滤饼用适量异丙醇洗涤，得富马酸替诺福韦二吡呋酯。
[0010] 本发明与现有技术相比的优点在于:对关键中间体PMPA(泰诺福韦）的制备方法进 行了改革，既减少了污染，又降低了成本。经过研究我们工艺路线使用氢溴酸作为脱乙基磷 酸酯原料。氢溴酸易于购买方便运输，实际使用效果理想，产品收率高。催化剂使用了性质 柔和且已经工业化的叔丁醇镁，反应转化率高，提高了收率。新工艺只经过四步合成，使得 操作简化，减少了污染，收率提高，成本降低;合成工艺创新，得到新晶形，已申请专利。
[0011]
【具体实施方式】
[0012] 实施例l:(l)(R)-9-[2-(二乙氧膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备 往反应容器中加入N，N-二甲基甲酰胺100g、（R)-9-2-(羟丙基)腺嘌呤30g、叔丁醇镁8g 和对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯90g，搅拌，加热至90~95°C，保温搅拌8小时，终止反应，得 反应物。冷却至室温，加入冰醋酸，调节pH值至pH6.5~7.5。加入二氯甲烷适量，回流5小时， 分离提取二氯甲烷层，过滤，二氯甲烷洗涤，合并滤洗液，减压蒸馏，得稠状物。(R)-9_2-(羟 丙基)腺嘌呤和叔丁醇镁的摩尔比为:1:0.6。
[0013] 实施例2: (2)替诺福韦合成 将(R)-9-[2-(二乙氧膦酰甲氧基）丙基]腺嘌呤加入反应容器中，加入氢溴酸450g，搅 拌，升温回流10小时，反应结束。减压蒸馏，冷却至室温，加入二氯甲烷和水适量，分离提取 二氯甲烷层，用20%的氢氧化钠溶液调节pH3.0,降温至10°C，析晶12小时，过滤，得替诺福韦 粗品。加入适量水，加热至使固体溶解，降温至l〇°C，析晶12小时，过滤，得替诺福韦精品。55 °0减压干燥，得替诺福韦干品。
[0014] 实施例3: (3)替诺福韦二吡呋酯的合成 往反应容器中加入N-甲基吡咯烷酮300g、三乙胺90g和替诺福韦25g，搅拌，加热至70 °C，滴加氯甲基异丙基碳酸酯40g，保温搅拌反应10小时，停止反应。加入适量的乙酸乙酯， 过滤，用适量的乙酸乙酯洗涤滤渣，合并洗滤液，加入适量水洗涤3次，加入无水硫酸钠脱 水，过滤。滤液经55°C减压蒸馏，蒸干，得替诺福韦二吡呋酯油状物。替诺福韦和三乙胺的摩 尔比为:1:1〇。
[0015] 实施例4: (4)富马酸替诺福韦酯的合成 将替诺福韦二吡呋酯油状物加入适量的异丙醇和l〇5g富马酸，升温使其溶解，冷却至 10°C，析晶12小时，过滤，滤饼用适量异丙醇洗涤，得富马酸替诺福韦二吡呋酯固体。滤饼经 50°C减压干燥，得富马酸替诺福韦二吡呋酯。
【主权项】
1. 一种可工业化大生产富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，通过以下 步骤实现： 第一步:将N，N-二甲基甲酰胺、（R)-9-2-(羟丙基)腺嘌呤和碱性催化剂，搅拌，滴加对 甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，薄层TLC检测反应完全，加入酸性试剂，调节pH值至6.5~7.5， 加入二氯甲烷回流，分离提取，过滤，减压蒸馏，得（R)-9_[2-(二乙氧膦酰甲氧基)丙基]腺 嘌呤;碱性催化剂可为:叔丁醇镁； 第二步:将(R)-9-[2-(二乙氧膦酰甲氧基）丙基]腺嘌呤加入反应容器中，加入氢溴酸 水解，回流，薄层TLC检测反应完全，减压蒸馏，加入二氯甲烷和水，分离提取，碱性试剂调节 pH值至2.0~3.5，降温析晶，过滤，得替诺福韦粗品，加入水，溶解，降温析晶，过滤，得替诺福 韦精品，减压干燥，得替诺福韦;碱性试剂可为氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化 钠； 第三步:将替诺福韦加入N-甲基吡咯烷酮和缚酸剂反应，搅拌，加热，滴加氯甲基异丙 基碳酸酯，保温搅拌反应，TLC检测反应完全，加入乙酸乙酯，过滤，用乙酸乙酯洗涤，滤液加 入适量水洗涤，加入无水硫酸钠脱水，过滤，滤液经减压蒸馏，得替诺福韦二吡呋酯油状物； 缚酸剂可为三乙胺、乙二胺； 第四步:将替诺福韦二吡呋酯油状物加入异丙醇和富马酸，升温使其溶解，冷却析晶， 过滤，滤饼用适量异丙醇洗涤，得富马酸替诺福韦二吡呋酯。
【专利摘要】本发明涉及一种可工业化大生产富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：(R)-9-[2-(二乙氧膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤制备、替诺福韦的合成、精制以及除水，替诺福韦二吡呋酯及富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成。本发明的技术方案操作简单，所选用的试剂都较为廉价，副反应少，产率高，反应过程产生的三废少，利于环境的保护，适合工业化大生产。
【IPC分类】C07F9/6561, C07C51/41, C07C57/15
【公开号】CN105622671
【申请号】CN201610106069
【发明人】卢晓露, 陈文彪, 郑辉
【申请人】广东京豪医药科技开发有限公司
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2016年2月26日