一种富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药技术领域，具体设及一种富马酸替诺福韦二化巧醋微丸片及其制 备方法。
【背景技术】
[0002] 富马酸替诺福韦二[I比巧醋，即TenofovirDisoproxilFumarate,TDF,商品名 Viread(中文译"韦瑞德")，是由美国GileadSciences公司生产的核巧酸类逆转录酶抑制 剂（NRTIs)，通过抑制HIV-1逆转录酶的活性抑制HIV、皿V病毒复制。富马酸替诺福韦二化 巧醋是一种单憐酸腺巧的无环核巧憐酸二醋类似物。富马酸替诺福韦二化巧醋首先通过醋 水解为替诺福韦，然后通过细胞酶的憐酸化形成替诺福韦二憐酸盐，一个专性链的终端。替 诺福韦二憐酸盐通过与自然底物脱氧腺巧5' -S憐酸盐相竞争，然后插入病毒DNA，使DNA 链终止，从而抑制HIV-1逆转录酶和皿V逆转录酶的活性。替诺福韦二憐酸盐是哺乳动物 DNA聚合酶a、6和线粒体DNA聚合酶丫的弱抑制剂。在临床试验中，替诺福韦显示出比 西多福韦和阿德福韦更小的对于肾近曲小管上皮细胞增殖和分化的影响。在所有测试细胞 中显示出微弱的毒性，并比用于治疗HIV感染的大部分核巧类逆转录酶抑制剂有更小的细 胞毒性。
[0003] 富马酸替诺福韦二化巧醋片，在美国、欧盟地区、澳大利亚、中国等均已上市，用于 治疗HIV和皿V。但是，富马酸替诺福韦二化巧醋容易吸湿进行水解，在保存中需要进行密 封保存，传统的方法是用胃溶型薄膜衣对片剂进行包衣，用于防潮。但是对于吞咽困难、儿 童、老年人等特殊患者，外围因素制约了他们的正常服药的能力。
【发明内容】
[0004] 为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种富马酸替诺福韦二化巧醋微 丸片，所述富马酸替诺福韦二化巧醋微丸片W重量份计，由包括70-90份富马酸替诺福韦 二化巧醋微丸与6-32份药用辅料的原料压制而成；
[0005] 其中，所述富马酸替诺福韦二化巧醋微丸W重量份计，由包括W下组分的原料制 备而成：20-80份富马酸替诺福韦二化巧醋、10-75份填充剂、0. 5-2份崩解剂和1-5份润湿 粘合剂。
[0006] 优选地，所述富马酸替诺福韦二化巧醋微丸片W重量份计，由包括75-85份富马 酸替诺福韦二化巧醋微丸与15-25份药用辅料的原料压制而成；
[0007] 其中，所述富马酸替诺福韦二化巧醋微丸W重量份计，由包括W下组分的原料制 备而成：30-65份富马酸替诺福韦二化巧醋、30-70份填充剂、1-1. 5份崩解剂和1-2份润湿 粘合剂。
[0008] 优选所述富马酸替诺福韦二化巧醋微丸由如下方法制备而成：取富马酸替诺福韦 二化巧醋、填充剂和崩解剂，粉碎后过50-70目筛并混合，然后加入润湿粘合剂制得软材， 用挤出滚圆机制得含药微丸，干燥至干燥失重低于3. 0%，用胃溶型包衣液进行包衣，即得。
[0009] 上述胃溶型包衣液的组成包括径丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉、铁白粉、乳糖。具 体的包衣方法为本领域常规技术手段，本发明对此不作特别限定。
[0010] 其中，所述填充剂为聚乙二醇、微晶纤维素、乳糖、薦糖、淀粉、预胶化淀粉、K-角 叉菜胶、憐酸氨巧中的一种或几种；优选为K-角叉菜胶和乳糖的混合（混合比例优选 14:5)。
[0011] 其中，所述崩解剂为交联簇甲基纤维素钢、交联聚维酬、预胶化淀粉、簇甲基纤维 素巧、低取代径丙基纤维素中的一种或几种；优选为交联聚维酬。
[0012] 其中，所述润湿粘合剂为水、乙醇一种或两种；优选为乙醇。
[0013] 即优选所述富马酸替诺福韦二化巧醋微丸W重量份计，由包括W下组分的原料制 备而成：30-65份富马酸替诺福韦二化巧醋、30-70份填充剂（所述填充剂为K-角叉菜胶 和乳糖的14:5的混合物）、1-1. 5份交联聚维酬和1-2份乙醇。
[0014] 本发明所述药用辅料W重量份计，包括5-25份填充剂、0. 5-5份崩解剂和0. 5-2份 润滑剂。
[0015] 优选地，所述药用辅料W重量份计，包括15-25份填充剂、0. 5-2份崩解剂和0. 5-1 份润滑剂。
[0016] 其中，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、薦糖、淀粉、预胶化淀粉中的一种或几种； 优选为微晶纤维素。
[0017] 所述崩解剂为交联簇甲基纤维素钢、交联聚维酬、预胶化淀粉、簇甲基纤维素巧、 低取代径丙基纤维素中的一种或几种；优选为交联簇甲基纤维素钢。
[0018] 其中，所述润滑剂为硬脂酸儀、滑石粉、微粉硅胶、硬脂富马酸钢、硬脂酸中的一种 或几种；优选为硬脂酸儀。
[0019] 即本发明所述药用辅料W重量份计，优选包括15-25份微晶纤维素、0. 5-2份交联 簇甲基纤维素钢和0. 5-1份硬脂酸儀。本发明所述富马酸替诺福韦二化巧醋微丸片较传统 片剂稳定性好，溶出度高，释放快速均匀、对胃肠道刺激性小，显著提高了药物的生物利用 度。
[0020] 本发明所述富马酸替诺福韦二化巧醋微丸片，本领域技术人员可W选择合适的方 法实现其制备。但为了得到更高质量的富马酸替诺福韦二化巧醋微丸片，本发明同时提供 了一种富马酸替诺福韦二化巧醋微丸片的制备方法，所述方法包括如下步骤：
[0021] 取处方量的富马酸替诺福韦二化巧醋、填充剂和崩解剂，粉碎后过50-70目筛并 混合，然后加入润湿粘合剂制得软材，用挤出滚圆机制得含药微丸，干燥至干燥失重低于 3.0%，用胃溶型包衣液进行包衣，得所述富马酸替诺福韦二化巧醋微丸；向其中加入所述 药用辅料混合均匀，压制成片剂，即得。
[0022] 本发明通过将富马酸替诺福韦二化巧醋加入填充剂制成微丸，再进行包衣，制成 片剂。相对普通片剂，在水中可进行快速崩解，形成胃溶型包衣微丸混悬液，对胃肠道刺激 性小，易被吸收，显著提高了药物的生物利用度。
[0023] 本发明提供的富马酸替诺福韦二化巧醋微丸片是由富马酸替诺福韦二化巧醋加 入填充剂、崩解剂、润湿粘合剂制备成含药微丸，然后加入填充剂、崩解剂、润滑剂压制而成 的。具有如下优点：该微丸片，可W通过口服或者在水中迅速崩解成独立的含药微丸单元， 可W在胃中均匀分布，避免了传统药物的突释效应，减少对胃肠道的刺激，适用于常人，W 及吞咽困难、儿童、老年人等特殊患者；本发明制得的富马酸替诺福韦二化巧醋微丸片，较 传统工艺片剂具有稳定性好，溶出度高，释放快速均匀、对胃肠道刺激性小，显著提高了药 物的生物利用度，具有重大的临床意义；同时该制备方法操作简单，生产成本低，效率高，适 用于工业化的大规模生产。
【附图说明】
[0024]图1为本发明所述富马酸替诺福韦二化巧醋微丸片和普通片在0.Olmol/L盐酸中 的溶出曲线图；
[00巧]图2为本发明所述富马酸替诺福韦二化巧醋微丸片和普通片在水中的溶出曲线 图；
[00%] 图3为本发明所述富马酸替诺福韦二化巧醋微丸片和普通片在pH4. 5醋酸盐缓冲 液中的溶出曲线图；
[0027] 图4为本发明所述富马酸替诺福韦二化巧醋微丸片和普通片在P册.8醋酸盐缓冲 液中的溶出曲线图。
[0028] 图5为各实施例样品溶出曲线对比图。
【具体实施方式】
[0029] 下面结合实施例对本发明的实施方式作进一步详细描述。W下实施例用于说明本 发明，但不用来限制本发明的范围。
[0030] 本实施例中所有原料均可由市购得到。 阳0川实施例1
[0032] 本实施例提供一种富马酸替诺福韦二化巧醋微丸片。所述富马酸替诺福韦二化巧 醋微丸片由W下步骤制备得到：
[0033] 取富马酸替诺福韦二化巧醋60g、K-角叉菜胶28.Og、乳糖10.Og、交联聚维酬 〇.8g，过60目筛后混合均匀，加入乙醇1.2g作为润湿粘合剂制软材，然后加入筛网孔径为 0. 6mm的挤出滚圆机制得富马酸替诺福韦二化巧醋含药微丸，干燥至干燥失重低于3. 0%， 然后加入胃溶型包衣液进行包衣，控制包衣增重不超过3 %。
[0034] 取上述富马酸替诺福韦二化巧醋微丸80g、微晶纤维素18.Og，交联簇甲基纤维素 钢1. 4g和硬脂酸儀0. 6g混合均匀，压制成片，即得。 阳0对 实施例2
[0036] 本实施例提供一种富马酸替诺福韦二化巧醋微丸片。所述富马酸替诺福韦二化巧 醋微丸片由W下步骤制备得到：
[0037] 取富马酸替诺福韦二化巧醋60g、微晶纤维素32g、乳糖6.Og、交联簇甲基纤维素 钢0. 7g，过60目筛后混合均匀，加入水1. 3g作为润湿粘合剂制软材，然后加入筛网孔径为 0. 6mm的挤出滚圆机制得富马酸替诺福韦二化巧醋含药微丸，干燥至干燥失重低于3. 0%， 然后加入胃溶型包衣液进行包衣，控制包衣增重不超过3 %。
[0038] 取上述富马酸替诺福韦二化巧醋微丸82g、预胶化淀粉17.Og、交联簇甲基纤维素 钢0. 6g和硬质富马酸钢0. 4g混合均匀，压制成片，即得。
[0039] 实施例3
[0040] 本实施例提供一种富马酸替诺福韦二化巧醋微丸片。所述富马酸替诺福韦二化巧 醋微丸片由W下步骤制备得到：
[0041] 取富马酸替诺福韦二化巧醋56g、微晶纤维素18g、K-角叉菜胶19.Og、预胶化 淀粉4.Og、低取代径丙基纤维素1. 2g，过60目筛后混