0061] 在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用"大约"或"约"等字眼时，表示在 给定的值或范围的10 %W内，适当地在5 %W内，特别是在1 %W内。或者，对于本领域普通 技术人员而言，术语"大约"或"约"表示在平均值的可接受的标准误差范围内。
[0062] 术语"包含"为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的 内容。
[0063] 除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式（如对映异 构，非对映异构，和几何异构（或构象异构））：例如含有不对称中屯、的R、S构型，双键的 狂)、巧）异构体，和狂)、巧）的构象异构体。因此，本发明式（I)所示的化合物的单个立体 化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体（或构象异构体）的混合物都属 于本发明的范围。
[0064] 除非其他方面表明，本发明式（I)所示的化合物的所有互变异构形式都包含在本 发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的式（I)所示化合物的结构式包 括一个或多个不同的原子的富集同位素。 柳尉本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考W下文献： S.P.Parker,Ed. ,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-Hill BookCompany,NewYork；andEliel,E.andWilen,S. ,"StereochemistryofOrganic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,化￥ ^rk, 1994.本发明式（I)所不的化合物可[^包 含不对称中屯、或手性中屯、，因此存在不同的立体异构体。本发明式（I)所示的化合物所有 的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映异构体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合 物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都W光学活性形式存在，即 它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示 分子手性中屯、的绝对构型。前缀或（+)、（-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号， (-)或1是指化合物是左旋的，前缀（+)或d是指化合物是右旋的。运些立体异构体的化学 结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可W是对映体，异构体的混 合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体， 运可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语"外消旋混合物"和"外消 旋体"是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
[0066] 本发明盐或晶型的药物组合物、制剂、给药和用途
[0067] 像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物包含本发明所述的盐的一种 或多种，或本发明所述的晶型的一种或多种，或它们的组合，W及药学上可接受的载体，辅 剂，或赋形剂，运些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂 或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适 合于特有的目标剂型。活性成分在该药物组合物中的含量为1-99重量％，1-95重量％， 1-90 重量 ％，1-85 重量 ％，1-80 重量 ％，1-75 重量 ％，1-70 重量 ％，1-65 重量 ％，1-60 重 量％，1-55重量％，1-50重量％，1-45重量％，1-40重量％，1-35重量％，1-30重量％， 1-25重量％，1-20重量％，1-15重量％，1-10重量％，1-5重量％。如W下文献所描述 的：InRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy, 21stedition, 2005,ed. D.B.Troy,LippincottWi11iams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopediaof PharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,化WYork,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物 的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明所述的盐或晶型不相容 的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分W 有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
[0068] 可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，侣，硬脂酸侣，卵 憐脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如憐酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钟，饱和植物脂 肪酸的部分甘油醋混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，憐酸氨二钢，憐酸氨钟，氯化 钢，锋盐，胶体娃，=娃酸儀，聚乙締化咯烧酬，聚丙締酸脂，蜡，聚乙締-聚氧丙締-阻断聚 合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和薦糖；淀粉如玉米淀粉和±豆淀粉；纤维素和它的衍生 物如簇甲基纤维素钢，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可 豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄揽油，玉米油和豆油；二醇类化 合物，如丙二醇和聚乙二醇；醋类如乙基油酸醋和乙基月桂酸醋；琼脂；缓冲剂如氨氧化儀 和氨氧化侣；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格（氏）溶液；乙醇，憐酸缓冲溶液，和其他无 毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钢和硬脂酸儀，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和 香料，防腐剂和抗氧化剂。
[0069] 本发明所述的盐或晶型的组合物可W是口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给 药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语 "经注射的"包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜（腔）内的，胸骨内的，膜内的，眼 内的，肝内的，病灶内的，和烦内的注射或输注技术。优选的组合物为口服给药，向腹膜内给 药或静脉注射。本发明的组合物无菌的注射方式可W是水的或油脂性的悬浮液。运些悬浮 液可W根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。无菌注射剂可W是 无菌注射液或悬浮液，是注射无毒的可接受的稀释剂或溶剂，如1,3-下二醇溶液。运些可 接受的赋形剂和溶剂可W是水，林格溶液和等渗氯化钢溶液。更进一步地，无菌的非挥发性 的油按照惯例可W作为溶剂或悬浮介质。
[0070] W此为目的，任何溫和的非挥发性的油可W是合成的单或二葡基甘油二醋。脂肪 酸，如油酸和它的甘油醋衍生物可用于血管注射剂的制备，作为天然的药学上可接受的油 月旨，如橄揽油或藍麻油，特别是它们的聚氧乙締衍生物。运些油溶液或悬浮液可W包含长链 醇稀释剂或分散剂，如簇甲基纤维素或相似分散剂，一般用于药学上可接受剂型的药物制 剂包括乳化液和悬浮液。其他常用的表面活性剂，如吐溫类，司盘类和其他乳化剂或生物药 效率的强化剂，一般用于药学上可接受的固体，液体，或其他剂型，并可W应用于目标药物 制剂的制备。
[0071] 本发明药学上可接受的组合物可W是W任何可接受的口服剂型进行口服给药，其 中包括，但并不限于，胶囊，药片（片剂），丸粒，粉剂，持续释放剂，水制悬浮液或溶液。关于 片剂口服使用，载体一般包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，如硬脂酸儀，都典型地被添加。对 于胶囊口服给药，合适的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当口服给药为水制悬浮液时，其 有效成分由乳化剂和悬浮剂组成。如果想得到运些剂型，某些甜味剂、调味剂或着色剂也可 W被添加。
[0072] 口服给药的液体剂型包括，但并不限于，药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液，悬浮 液，糖浆剂和馳剂。除活性化合物外，液体剂型可W包含公知的一般的惰性稀释剂，例如，水 或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙醋，乙酸乙醋，苯甲醇，苯甲酸节醋， 丙二醇，1，3-下二醇，二甲基甲酯胺，油脂（特别是棉巧，落花生，玉米，微生物，橄揽，藍麻 和麻油），甘油，2-四氨巧喃甲醇，聚乙二醇，去水山梨糖醇脂肪酸醋，W及它们的混合物。 除惰性的稀释剂之外，口服组合物也可W包含辅剂如湿润剂，乳化剂或悬浮剂，甜味剂，调 味剂和芳香剂。
[0073] 另外，本发明药学上可接受的组合物可WW栓剂的形式直肠给药。运些可W通过 将试剂与合适的非灌注辅药混合制备而成，运种辅药在室溫下为固体但在直肠的溫度下则 为液体，从而在直肠中烙化并释放药物。运样的物质包括可可豆脂，蜂蜡，和聚乙二醇类。本 发明药学上可接受的组合物可W是局部给药，特别是局部用药时，设及到区域或器官的治 疗目标容易达到，如眼、皮肤或下肠道的疾病。合适的局部用药制剂可W制备得到并应用于 运些领域或器官。
[0074] 直肠栓剂（见W上内容）或合适的灌肠剂可W应用于下部肠道的局部用药。局部 皮肤斑也可W运样用药。对于局部用药，药学上可接受的组合物可W按制剂方法制备成合 适的软膏，该软膏包含活性成分悬浮于或溶解于一个或多个载体。本发明局部给药的载体 化合物包括，但并不限于矿物油，液体石蜡，白凡±林，丙二醇，聚氧乙締，聚氧丙締化合物， 乳化蜡和水。另外，药学上可接受的组合物可W制备成合适的洗剂或乳剂，该洗剂或乳剂包 含活性成分悬浮于或溶于一个或多个药学上可接受的载体。合适的载体包括，但并不限于， 矿物油，司盘-60 (脱水山梨醇单硬脂酸醋），吐溫60 (聚山梨醋60)，十六烷基醋蜡，栋桐 醇，2-辛基十二烧醇，苯甲醇和水。
[00巧]对于眼用的、药学上可接受的组合物可W制备成制剂，如等渗的微粒化悬浮液，pH调节的无菌盐水或其他水溶液，优选地，等渗溶液和抑调节的无菌盐水或其他水溶液，可 W添加消毒防腐剂如苯扎氯锭。另外，对于眼用的，药学上可接受的组合物可W按制剂配方 制备成软膏如凡±林油。本发明药学上可接受的组合物可W通过鼻的气溶剂或吸入剂进行 给药。运样的组合物可W根据制剂配方的公知技术制备得到，或可W制备成盐溶液，使用苯 甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂、碳氣化合物或其他常规增溶剂或分散剂来提高生 物利用度。
[0076] 注射剂，如无菌注射液或油脂性的悬浮液可W根据公知技术采用合适的分散剂、 湿润剂和悬浮剂按制剂配方制备得到。无菌注射剂可W是无毒的经注射地可接受的稀释剂 或溶剂制成的无菌注射液、悬浮液或乳液，例如，1，3-下二醇溶液。可接受的赋形剂和溶剂 可W是水，林格（氏）溶液，U.S.P.和等渗氯化钢溶液。另外，无菌的非挥发性的油按照惯 例作为溶剂或悬浮介质。W此为目的任何溫和的非挥发性的油可W包括合成的单或二葡基 甘油二醋。另外，脂肪酸如油酸可W应用于注射剂。
[0077] 注射剂可W是无菌的，如通过细菌防卫过滤器过滤，或W无菌固体组合物的形式 渗入灭菌剂，在使用前灭菌剂可W溶解于或分散于消毒水或其他无菌注射介质中。为了延 长本发明的化合物的效果，通常需要通过皮下注射或肌内注射来减缓化合物的吸收。运样 可W实现利用液体悬浮液解决晶体或非晶体物质水溶性差的问题。化合物的吸收率取决于 它的溶出度，依次取决于晶粒大小和晶体形状。另外，可W通过化合物在油类赋形剂中溶解 或分散来完成化合物注射给药的延迟吸收。
[0078] 注射剂储藏形式是通过可生物降解的聚合物，如多乳酸-聚乙醇酸交醋形成化合 物的微胶囊基质完成的。化合物的控释比例取决于化合物形成聚合物的比例和特殊聚合物 的性质。其他可生物降解聚合物包括聚（正醋类）和聚（酸酢）。注射剂储藏形式也可W 通过化合物嵌入与身体组织相容的脂质体或微乳剂制备得到。
[0079] 其中一些实施例是，直肠或阴道给药的组合物为栓剂，栓剂可W通过将本发明所 述的盐或晶型与合适的非灌注的辅料或载体混合来制备得到，如可