用于苦柯胺b质量控制中的参比化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体设及Ξ种用于苦柯胺B质量控制中的参比化合物 及其制备工艺。
【背景技术】
[0002] 苦柯胺B(K址oamineB)，化学结构下所示：
[0003]
[0004] 天然产物苦柯胺B(K址oamineB)是化inji化nayama等首次从地骨皮中分离提 取的生物碱类化合物。苦柯胺B能有效括抗导致脈毒症的细菌病原体相关分子一内毒素/ 脂多糖（endotoxin/lipopolysaccharide,LP巧和细菌DNA(CpGDNA)，对治疗脈毒症表现 出良好活性，且作用明显优于阳性对照药物，因而具有良好的成药前景。 阳0化]苦柯胺B在制备和放置过程中容易因为酸、碱、氧化等条件的改变而使得其有关 物质增高。目前没有对苦柯胺B杂质的研究，也没有关于苦柯胺B杂质来源的详细研究报 道。为了更好的研究苦柯胺B的药物性质，提高苦柯胺B的药物质量。实验人员对苦柯胺B 的有关物质进行了分离、富集、分别收集，然后进行了结构确证。为了能够获得更大量的杂 质样品，实验人员对其结构进行了分析，然后对其合成路线进行了研究。
[0006] 实验过程中我们发现，苦柯胺B较不稳定，在无保护的水溶液情况下，极容易产生 大量的杂质。如在较强酸性条件或酷胺水解酶的作用下极容易造成酷胺键断裂，从而造成 多个活性基团的结合，形成杂质化合物。
[0007] 通过对运些杂质化合物的控制，进一步提高苦柯胺B的质量标准。
[0008] 中国专利CN201010539028. 4公开苦柯胺B的合成路线如下：
[0009]
【发明内容】
[0010] 本发明的目的之一在于，提供一种用于苦柯胺B质量控制中的参比化合物，其结 构如下：
[0011]
田'
[0012] 本发明还提供化合物1的制备方法，包括W下步骤：
[0013]
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[0014] 具体的，本发明所述化合物1的制备方法，包括W下步骤：
[0015] 将化合物A5和Ξ乙胺溶于干燥的二氯甲烧中，将CBZC1用干燥二氯甲烧溶解，于 冰浴揽拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应，直至反应完全，浓缩二氯甲烧，加入稀盐酸、 乙酸乙醋萃取，饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，抽滤，浓缩得粗品，柱层析，得纯品化合 物A6 ; 阳016] 将化合物A6溶于四氨巧喃中，加入饱和的氨甲醇溶液和RaneyNi，排尽空气后， 于高压蓋中揽拌反应，直至反应完全，抽滤，浓缩得粗品，柱层析，得纯品化合物A7 ;
[0017] 将化合物A7溶于四氨巧喃中，加入甲醇，钮/碳后，排尽空气，常压室溫下反应，直 至反应完全，过滤，真空干燥得终产物。
[001引优选的，本发明所述化合物1的制备方法，包括W下步骤：
[0019]
[0020] 化合物A5(0.Imol)、Ξ乙胺0). 22mol)溶于400ml干燥的二氯甲烧中，将0.Imol CBZC1用干燥二氯甲烧200ml溶解，于冰浴揽拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应，直至反 应完全，浓缩有机溶剂，加入稀盐酸500ml、乙酸乙醋400mlX3萃取，饱和食盐水洗涂，无水 硫酸钢干燥，抽滤，浓缩得粗品，柱层析（洗脱剂：石油酸：乙酸乙醋=1:2)，得纯品化合物 A6 ；
[0021]
[0022] 化合物A6化08mol)溶于30ml四氨巧喃中，加入饱和的氨甲醇溶液800ml和 RaneyNi7g，排尽空气后，约3MPa的氨气压力下，于高压蓋中50°C条件下揽拌反应，直至 反应完全，抽滤，浓缩得粗品。柱层析，得纯品化合物A7 ;
[0023]
[0024] 化合物A7〇).06mol)溶于30ml四氨巧喃中，加入700ml甲醇，4.8g10%钮/碳后， 排尽空气，氨气常压下室溫反应，直至反应完全，过滤，真空干燥得化合物1。
[00巧]本发明的目的之二在于，提供一种用于苦柯胺B质量控制中的参比化合物，其结 构如下：
[0026]
[0027] 本发明还提供化合物2的制备方法，包括W下步骤：
[0028]
[0029] 具体的，本发明所述化合物2的制备方法，包括W下步骤：
[0030] 将化合物0和Ξ乙胺溶于干燥的二氯甲烧中，将3, 4-二节氧基苯丙酷氯用干燥 二氯甲烧溶解，于冰浴揽拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应，直至反应完全，浓缩二氯甲 烧，加入稀盐酸、乙酸乙醋萃取，饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，抽滤，浓缩得粗品，柱层 析，得纯品化合物B1 ; 阳031] 将化合物B1溶于四氨巧喃中，加入饱和的氨甲醇溶液和RaneyNi，排尽空气后， 于高压蓋中下揽拌反应，直至反应完全，抽滤，浓缩得粗品，柱层析得纯品化合物B2 ;
[0032] 将化合物B2和Ξ乙胺溶于干燥的二氯甲烧中，将3, 4-二节氧基苯丙酷氯用干燥 二氯甲烧溶解，于冰浴揽拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应，直至反应完全，浓缩二氯甲 烧，加入稀盐酸、乙酸乙醋萃取，饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，抽滤，浓缩得粗品，柱层 析，得纯品化合物B3;
[0033] 将化合物B3溶于二氯甲烧中，室溫揽拌下缓慢加入饱和的盐酸乙酸溶液，冰浴下 反应，直至反应完全，浓缩，抽滤，得产物化合物B4 ;
[0034] 将化合物B4溶于甲醇中，室溫揽拌下滴入含有丙締腊的甲醇溶液（0. 5血/mL)，滴 加结束后，室溫反应，直至反应完全，浓缩得化合物B5 ;
[0035] 将化合物B5和Ξ乙胺溶于干燥的二氯甲烧中，将CBZC1用干燥二氯甲烧溶解，于 冰浴揽拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应约，直至反应完全，浓缩二氯甲烧，乙酸乙醋萃 取，无水硫酸钢干燥，抽滤，浓缩得粗品，柱层析，得纯品化合物B6 ;
[0036] 将化合物B6溶于四氨巧喃中，加入饱和的氨甲醇溶液和RaneyNi，排尽空气后， 于高压蓋中揽拌反应，直至反应完全，抽滤，浓缩得粗品，柱层析，得纯品化合物B7，
[0037] 将化合物B7溶于四氨巧喃中，加入甲醇，钮/碳后，排尽空气，氨气常压下室溫反 应，直至反应完全，过滤，真空干燥得终产物。
[0038] 优选的，本发明所述化合物2的制备方法，包括W下步骤：
[00391
[0040] 化合物0(0.1111〇1)、^乙胺0).22111〇1)溶于4001111干燥的二氯甲烧中，将3,4-二节 氧基苯丙酷氯用干燥二氯甲烧200ml溶解，于冰浴揽拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应 约比，直至反应完全，浓缩有机溶剂，加入稀盐酸500ml、乙酸乙醋400mlX3萃取，饱和食盐 水洗涂，无水硫酸钢干燥，抽滤，浓缩得粗品，柱层析，得纯品化合物B1。
[0041 ]
[0042] 化合物BUO.OSmol)溶于30ml四氨巧喃中，加入饱和的氨甲醇溶液800ml和 RaneyNi4.3g，排尽空气后，约3MPa的氨气压力下，于高压蓋中50°C条件下揽拌反应，直 至反应完全，抽滤，浓缩得粗品，柱层析，得纯品化合物B2。
[0043]
W44] 化合物B2(0. 7mol)、S乙胺化22m〇U溶于400ml干燥的二氯甲烧中，将3, 4-二 节氧基苯丙酷氯用干燥二氯甲烧200ml溶解，于冰浴揽拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反 应约比，直至反应完全，浓缩有机溶剂，加入稀盐酸500ml、乙酸乙醋400mlX3萃取，饱和食 盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，抽滤，浓缩得粗品。柱层析，得纯品化合物B3 ;
[0045]
[0046] 化合物B3 (0.Imol)溶于600ml二氯甲烧中，室溫揽拌下缓慢加入300ml饱和的盐 酸乙酸溶液，冰浴下反应，直至反应完全，浓缩，抽滤，得产物化合物B4 ;
[0047]
[0048] 化合物B4化08mol)溶于400ml甲醇中，室溫揽拌下滴入含有丙締腊的甲醇 (100ml)溶液，滴加结束后，室溫反应，直至反应完全。浓缩得化合物B5;
[0049]
W加]化合物B5化06m〇U、S乙胺化溶于400ml干燥的二氯甲烧中，将 0. 06molCBZCl用干燥二氯甲烧200ml