多胺衍生物药用盐及制备方法和用图_2

文档序号:9591412阅读:来源:国知局
037] 图2为多胺衍生物PAM01盐酸盐抑制LPS、CpGDNA、PGN、LTA、病毒RNAW及酵母 多糖刺激免疫细胞释放炎症介质的实验结果。其中图2A是显示对LPS的括抗作用、图2B 是显示对CpGDNA的括抗作用、图2C是显示对PGN的括抗作用、图2D是显示对LTA的括抗 作用、图沈是显示对病毒ssRNA的括抗作用、图2F是显示对病毒dsRNA的括抗作用,图2G 是显示对酵母多糖狂ymosan)的括抗作用;
[0038] 图3为多胺衍生物PAM01盐酸盐抑制热灭活大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌刺激免 疫细胞释放炎症介质的实验结果。其中,图3A是显示对热灭活大肠埃希菌的括抗作用,图 3B是显示对热灭活金黄色葡萄球菌的括抗作用。
[0039] 图4为多胺衍生物PAM01盐酸盐提高脈毒症模型小鼠生存率的实验结果。其中, 图4A是显示对热灭活大肠埃希菌攻击所致脈毒症模型小鼠的生存保护作用,图4B是显示 对热灭活金黄色葡萄球菌攻击所致脈毒症模型小鼠的生存保护作用。
[0040] 图5为多胺衍生物PAM01硫酸盐、憐酸盐、甲横酸盐、苯横酸盐和醋酸盐抑制LPS、 CpGDNA、PGN、LTA、病毒RNAW及酵母多糖刺激免疫细胞释放炎症介质的实验结果。其中, 图5A是显示对LPS的括抗作用、图5B是显示对CpGDNA的括抗作用、图5C是显示对PGN 的括抗作用、图5D是显示对LTA的括抗作用、图祀是显示对病毒ssRNA的括抗作用、图5F 是显示对病毒dsRNA的括抗作用,图5G是显示对酵母多糖狂ymosan)的括抗作用。
[00川 图6为多胺衍生物PAM02~06盐酸盐抑制LPS、CpGDNA、PGN、LTA、病毒RNAW及 酵母多糖刺激免疫细胞释放炎症介质的实验结果。其中,图6A是显示对LPS的括抗作用、 图她是显示对CpGDNA的括抗作用、图6C是显示对PGN的括抗作用、图抓是显示对LTA的 括抗作用、图6E是显示对病毒ssRNA的括抗作用、图6F是显示对病毒dsRNA的括抗作用, 图6G是显示对酵母多糖狂ymosan)的括抗作用。
【具体实施方式】
[0042] W下实施例仅是对本发明进行详细说明的优选方案,其不W任何形式限制本发 明。
[0043] 实施例中LPS、LTA和酵母多糖购于Sigma-Al化ich公司,CpGDNA购于生工生物 工程(上海)股份有限公司,PGN和病毒RNA购于Invivogen公司。其他试剂若未经特别 说明,均为分析纯。实施例中英文缩写均具有W下所述中文含义:
[0044]
[0045]
[0046] 实施例1 :多胺衍生物PAMOl盐酸盐的制备
[0047] 1. 1实验方法:
[0048]
[004引 (1)将6g双(2-氯基乙基)胺(a)溶于60ml二氯甲烧,滴加溶于二氯甲烧的二 碳酸二叔下醋,室溫下反应10小时,旋干二氯甲烧,加水和乙酸乙醋萃取(3X20ml),并用 无水硫酸钢干燥有机层,旋干溶剂得中间体b11. 2g。在高压蓋中,将11. 2g中间体b溶 于400ml甲醇氨饱和溶液,加入1. 2g雷尼儀,充入氨气,压力4MPa,室溫反应72小时,娃藻 ±过滤,旋干溶剂后得中间体c10. 4g。将5. 2g中间体c溶于40ml乙醇中,在冰浴下滴加 3. 6ml溶于乙醇的丙締腊,然后加热至40°C反应10小时,旋干溶剂得中间体d5. 3g;
[0050] 似将4. 2g3,4-二甲氧基苯丙酸(e)溶于20ml二氯甲烧中,加入0. 1mlN,N二 甲基甲酯胺,再加入1. 5ml氯化亚讽,45°C反应5小时,旋干溶剂得中间体巧.78g;
[0051] (3)将中间体d5. 3g溶于25ml二氯甲烧中,加入6mlS乙胺,在0°C下滴加40ml 溶于二氯甲烧的中间体f(浓度10% ),反应24小时,浓缩溶剂,乙酸萃取,无水硫酸钢干 燥,旋干溶剂得中间体g7.8g。在高压蓋中,将7. 8g中间体g溶于300ml甲醇氨饱和溶液, 加入Ig雷尼儀,充入氨气,压力2MPa,室溫反应72小时,娃藻±过滤,旋干溶剂后得中间体 h7. 2g。在高压蓋中,将5g中间体h与0. 6ml盐酸溶于150ml甲醇、四氨巧喃及水体积比 为3 : 1 : 1的混合溶液,加入0. 5g钮碳催化剂,充入氨气,压力lOMPa,室溫反应72小时, 娃藻±过滤,旋干溶剂,乙酸乙醋洗涂,真空干燥。
[0052] 1. 2实验结果:最终得到多胺衍生物PAM01盐酸盐2. 2g,质谱:[M+田+m/z=630; 碳谱(lOOMHz,020) : δ=176. 9,176. 7,144. 7,144. 5,144. 1,143. 9,127. 7,127. 5,117. 9, 117. 6,110. 6,110. 4,110. 2,110. 1,51. 7,51. 6,51. 4,51. 2,50. 9,50. 8,48. 5,48. 2,43. 3, 43. 2,41. 1,40. 9,33. 7,33. 5,31. 2,31. 0,27. 7,27. 6,25. 2,25. 1卵m。
[0053] 多胺衍生物PAM01化学结构如图1所示,其中R为0邸3,ni~η4为3,η5为2。
[0054] 实施例2:多胺衍生物ΡΑΜ01硫酸盐的制备
[005引 2. 1实验方法:采用实施例1所述制备方法,反应在相同规模和条件下进行,不同 的是将盐酸替换为硫酸。
[0056] 2. 2实验结果:最终得到多胺衍生物ΡΑΜ01硫酸盐1. 99g,质谱:[Μ+田+m/z= 630。
[0057] 实施例3:多胺衍生物PAM01憐酸盐的制备
[005引 3. 1实验方法:采用实施例1所述制备方法,反应在相同规模和条件下进行,不同 的是将盐酸替换为憐酸。
[0059] 3. 2实验结果:最终得到多胺衍生物PAM01憐酸盐1. 85g,质谱:[M+田+m/z= 630。
[0060] 实施例4 :多胺衍生物PAM01甲横酸盐的制备
[006。 4. 1实验方法:采用实施例1所述制备方法,反应在相同规模和条件下进行,不同 的是将盐酸替换为甲横酸。
[0062] 4. 2实验结果:最终得到多胺衍生物PAM01甲横酸盐2. 32g,质谱:[M+田+m/z= 630。
[006引实施例5 :多胺衍生物PAM01苯横酸盐的制备
[0064] 5. 1实验方法:采用实施例1所述制备方法,反应在相同规模和条件下进行,不同 的是将盐酸替换为苯横酸。
[0065] 5. 2实验结果:最终得到多胺衍生物PAM01苯横酸盐1. 83g,质谱:[M+田+m/z= 630。
[006引实施例6:多胺衍生物PAM01醋酸盐的制备
[0067] 6. 1实验方法:采用实施例1所述制备方法,反应在相同规模和条件下进行,不同 的是将盐酸替换为醋酸。
[0068]6. 2实验结果:最终得到多胺衍生物PAM01醋酸盐1. 9g,质谱:[M+田+m/z= 630。 [006引实施例7:多胺衍生物PAM02盐酸盐的制备
[0070] 7. 1实验方法:
[0071]
[0073] 采用实施例1所述制备方法,反应在相同规模和条件下进行,不同的是将3,4-二 甲氧基苯丙酸替换为3-苯丙酸(e)。
[0074] 7. 2实验结果:最终得到多胺衍生物PAM02盐酸盐1. 7g,质谱:[M+田+m/z = 510 ; 碳谱(lOOMHz,020) : δ = 176. 9,176. 7,146. 5,146. 3,133. 6,133. 5,133. 4,133. 2,132. 7, 132. 6,132. 4,132. 3,131. 2,131. 1,58. 6,58. 4,53. 7,53. 5,51. 3,51. 2,43. 5,43. 3,38. 4, 38. 2, 36. 6, 36. 4, 33. 4, 33. 2, 32. 2, 32. 1卵m。
[0075] 多胺衍生物PAM02化学结构如图1所示,其中R为H,ni~η4为3, η5为2。
[0076] 实施例8:多胺衍生物ΡΑΜ03盐酸盐的制备
[0077] 8. 1实验方法:
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