新型十六元环三胺内酯衍生物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药领域，涉及一种新的抗生素。具体而言，本发明涉及一类16-元环 脱碳霉糖泰乐内酯的20, 23位修饰的新型衍生物、该类衍生物的可以药用的盐、制备该类 衍生物的方法以及该类衍生物的应用。
【背景技术】
[0002] 自从人类在1920年代发现青霉素，1940年代发现链霉素以来，许许多多新的具有 抗菌活性的化合物被不断发现并作为抗生素使用，从而挽救了成千上万的生命并极大地促 进了现代畜牧业的发展。但是随着时间的推移，细菌可以对现有药物产生耐药性，使感染难 以治愈甚至无法控制。目前，对抗生素具有耐药性的细菌已经成为一个日益严重的公共卫 生威胁，存在已久的耐药细菌MRSA和最近出现的超级细菌NDM-I即为这类严重威胁的集中 反映。事实上，几乎所有的抗生素类药物的临床使用，最终都会导致耐药细菌的出现与存 在，例如：革兰氏阳性细菌的耐药株，如耐甲氧西林葡萄球菌，链球菌，耐青霉素和耐万古霉 素的肠球菌等等。这些耐药细菌可能会对受其感染的患者或动物导致严重甚至致命的后 果。在药物研究领域，开发新的抗生素是解决耐药菌问题的重要手段。
[0003] 大环内脂是一类含有一个或多个6元糖环取代的14-16元环的抗生素，包括红霉 素，泰乐菌素，替米考星，罗红霉素，地红霉素，阿奇霉素，克拉霉素，螺旋霉素，泰拉霉素，竹 桃霉素，碳霉素，氟红霉素等等。大环内酯类抗生素的作用机制是与原核生物的核糖体50S 亚基结合，其结合位点与氯霉素和林可酰胺类抗生素的作用位点密切相关或相同。大环内 酯与核糖体结合后可以阻止转移核糖核酸的易位，进而破坏细菌蛋白质的合成。大环内酯 类药物选择性地仅与原核生物的核糖体50S结合，而对哺乳动物的核糖体则没有亲和力。
[0004] 对大环内酯类抗生素具有抗药性的细菌也已经出现。其耐药机制主要有：（1)通 过降低细菌细胞壁的通透性或者获得性外排机制减少药物在细胞内的积累；（2)由ermA、 ermB和ermC基因介导的50S核糖体的结合位点的甲基化从而大大降低了抗菌药物与核糖 体结合位点的亲和力；（3)细菌受诱导产生酯水解酶从而使药物失活。
[0005] 泰乐菌素及其相关的16元环大环内酯衍生物(见式一）早已被证明能有效地对抗 某些革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的家禽、牛和猪等动物的感染。（柯斯特（Kirst)等 人，美国专利号4468511,4920103 ;陶（Tao)等人，美国专利号4921947 ;卢卡奇（Lukacs)等 人，美国专利号5032581)。但它的缺点是相对低的生物利用度，胃肠道副作用，和有限的抗 菌活性谱。替米考星是泰乐菌素的20位修饰的脱糖衍生物，替米考星的优势主要在于其药 物动力学，特别是较长的半衰期(美国专利号5545624)。它的缺点是心脏毒性，尤其是注射 给药时。式一：
[0006]
【主权项】
1. 通式（I)或通式（II)所代表的化合物或其药学上可接受的盐，
其中， Ri是任意取代的Ci_e的烷基或C3_8的环烷基，其取代基选自芳基或羟基； R2是氨、任意取代的Ci_e的烷基或C3_8的环烷基，其取代基选自芳基或羟基； 或者Ri与R2W化学键相连使R1-N-R2基团构成任意取代的3-5元或7-9元杂环基团， 其取代基选自Ci_3的烷基或羟基； Rs和R4分别独立地选自氨或的烷基。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Ri是任意取代的 Ci_4的烷基或C3_8的环烷基，其取代基选自苯基、化巧基或羟基；R2是氨或任意取代的的 烷基，其取代基选自苯基、化巧基或羟基。
3. 根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Ri是己基、正丙 基、异丙基、下基、予基、2-羟基己基、2-化巧甲基、3-化巧甲基、4-化巧甲基或者环己基；尺2 是氨、甲基、己基、正丙基、异丙基、正了基或2-羟基己基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Ri与R2W化学键 相连使R1-N-R2基团构成5元或9元杂环基团，其取代基选自甲基、己基、正丙基、异丙基或 羟基；进一步的，Ri与R2W化学键相连使R1-N-R2基团构成四氨化咯基、3-羟基化咯烷基、 3, 5-二甲基脈巧基或者异剛巧晰基。
5. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Rs和R4分别独 立地选自氨或甲基。
6. 根据权利要求1~5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述 化合物选自： (4R，5S，6S，7R，9R，llE，13E，15R，16R)-15-((二己基氨基）甲 基）-6-(((2R，3R，4S，5S，6R)-4-(二甲基氨基）-3,5-二羟基-6-甲基四氨-2H-化 喃-2-基）氧）-16-己基-4-羟基-5,9, 13-H甲基-7-(2-(脈巧-1-基）己基）氧杂十六 环-11，13-二帰-2, 10-二丽； (4R，5S，6S，7R，9R，llE，13E，15R，16R)-6-(((2R，3R，4S，5S，6R)-4-(二甲基氨 基）-3, 5-二羟基-6-甲基四氨-2H-化喃-2-基）氧）-15-((二丙基氨基）甲基）-16-己 基-4-羟基-5, 9, 13-H甲基-7-(2-(脈巧-1-基）己基）氧杂十六环-11，13-二 帰-2, 10-二丽； (4R，5S，6S，7R，9R，llE，13E，15R，16R)-15-((下基氨基）甲 基）-6- (((2R，3R，4S，5S，6R) -4-(二甲基氨基）-3, 5-二羟基-6-甲基四氨-2H-化 喃-2-基）氧）-16-己基-4-羟基-5, 9, 13-H甲基-7-(2-(脈巧-1-基）己基）氧杂十六 环-11，13-二帰-2, 10-二丽； (4R，5S，6S，7R，9R，llE，13E，15R，16R)-6-(((2R，3R，4S，5S，6R)-4-(二甲基氨 基）-3,5-二羟基-6-甲基四氨-2H-化喃-2-基）氧）-16-己基-4-羟基-5,9, 13-H 甲基-7- (2-(脈巧-1-基）己基）-15-(化咯焼-1-基甲基）氧杂十六环-11，13-二 帰-2, 10-二丽； (4R，5S，6S，7R，9R，llE，13E，15R，16R)-15-((予基氨基）甲 基）-6- (((2R，3R，4S，5S，6R) -4-(二甲基氨基）-3, 5-二羟基-6-甲基四氨-2H-化 喃-2-基）氧）-16-己基-4-羟基-5, 9, 13-二甲基-7- (2-(脈巧-1-基）己基）氧杂十六 环-11，13-二帰-2, 10-二丽； (4町55,65,7町9町116，136，15町161〇-15-((予基（甲基）氨基）甲 基）-6- (((2R，3R，4S，5S，6R) -4-(二甲基氨基）-3, 5-二羟基-6-甲基四氨-2H-化 喃-2-基）氧）-16-己基-4-羟基-5, 9, 13-H甲基-7-(2-(脈巧-1-基）己基）氧杂十六 环-11，13-二帰-2, 10-二丽； (4R，5S，6S，7R，9R，llE，13E，15R，16R)-15-((二（2-羟基己基）氨基）甲 基）-6- (((2R，3R，4S，5S，6R) -4-(二甲基氨基）-3, 5-二羟基-6-甲基四氨-2H-化 喃-2-基）氧）-16-己基-4-羟基-5, 9, 13-H甲基-7-(2-(脈巧-1-基）己基）氧杂十六