专利名称：一种替比培南的制备方法
技术领域：
本发明具体的涉及一种替比培南的制备方法。
背景技术：
碳青霉烯类抗生素是20世纪70年代发现、90年代发展起来的一类新型的非典型β -内酰胺类广谱抗生素。碳青霉烯类药物对革兰阴性菌的外膜透过性很好，也能适度透过革兰阳性菌的胞壁粘肽层，属广谱抗菌药物。碳青霉烯抗生素能与革兰阴性菌的ΡΒΡ-2与ΡΒΡ-3结合，或者与革兰阳性菌的PBP-I与ΡΒΡ-2结合显示出很强的杀菌活性。碳青霉烯抗生素对大多数β -内酰胺酶稳定，对超广谱β -内酰胺酶(ESBLs)亦稳定，分子中的β -内酰胺环不容易被内酰胺酶水解失活。第一个上市的碳青霉烯类抗生素是默克公司的亚胺培南，于1985年应用于临床。 但亚胺培南易被肾脱氢肽酶I(DHP-I)降解而失效，且因其在肾内高度代谢和潜在的肾毒性，便开发了 DHP-I抑制剂-西司他丁，西司他丁与亚胺培南合用，可阻止后者肾内代谢并消除肾毒性。1994年三共公司上市的帕尼培南对DHP-I的稳定性比亚胺培南好，但仍有部分在体内降解、经肾排泄，具有一定肾毒性，需与有机阴离子转运抑制剂-苯甲酰胺丙酸(倍他米隆)联合使用来降低肾毒性。亚胺培南、帕尼培南属于第一代碳青霉烯类抗生素。后来研究表明，在C-I位引入β_甲基，可增强碳青霉烯的化学稳定性及对DHP-I的稳定性。此后开发上市的1β_甲基碳青霉烯类药物如住友公司的美罗培南、默克公司的厄他培南、氰胺公司的比阿培南、盐野义公司的多尼培南和氰胺公司的替比培南酯等属于第二代碳青霉烯类抗生素。替比培南酯是日本明治制果公司研究开发的世界上第一个口服碳青霉烯类抗生素，于2009年8月26日在日本首次上市。替比培南酯是替比培南的前药。替比培南是广谱抗菌药，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有效。对葡萄球菌，链球菌，肺炎球菌(包括PRSP)，莫拉氏菌(布兰汉氏)(包括β内酰胺酶产生菌)，流感嗜血杆菌(包括对氨苄西林耐药型流感嗜血杆菌)等都有强效的抗菌作用，特别是对造成儿童中耳炎，副鼻窦炎以及肺炎的菌种。对青霉素耐药型肺炎球菌，大环内脂类耐药型肺炎球菌的抗菌力比以往的口服性抗菌药的抗菌力都强。替比培南的化学名称为(4R，5S，6S)-3-[l-(l，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁 -3-基]硫基-6-[(R)-l-(羟乙基)]-4_甲基-7-氧代-I-氮杂二环[3. 2. O]庚-2-烯-2-羧酸。目前，替比培南的制备方法均以具有通式II的化合物为原料，脱除保护基而获得，主要有以下几种方法
权利要求
1.一种替比培南的制备方法，其特征在于包含下列步骤在有机溶剂，或者水和有机溶剂的混合溶剂中，在钯类、镍类和钼类催化剂中的一种或多种的催化下，将化合物II和氢气进行催化氢化反应，即可；
2.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述的R选自C1 C8的成酯性取代或未取代烷基、C3 C8的取代或未取代的链烯基、C7 C19的取代或未取代的芳香烷基、C6 C12的取代或未取代的芳香基、由ー个或多个C1 C12的烷基和/或ー个或多个C1 C12的烧氧基取代的娃烧基。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的C1 C8的成酯性取代或未取代烧基为甲基、甲氧甲基、こ基、こ氧こ基、鹏こ基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、ニ氣こ基或叔丁基；所述的C3 C8的取代或未取代的链稀基为丙稀基、こ稀基、异丙稀基、苯丙稀基或己烯基；所述的C7 C19的取代或未取代的芳香烷基为苄基、甲基苄基、ニ甲基苄基、甲氧基苄基、こ氧基苄基、硝基苄基、氨基苄基、ニ苯甲基、苯こ基、三苯甲基、ニ叔丁基羟基苄基或苯甲酰甲基；所述的C6 C12的取代或未取代的芳香基为苯基、甲苯基、ニ异丙基苯基、ニ甲苯基、三氯苯基或五氯苯基；所述的由ー个或多个C1 C12的烷基和/或ー个或多个C1 C12的烷氧基取代的硅烷基为三甲基硅烷基、ニ甲基甲氧基硅烷基或叔丁基ニ甲基硅烷基。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的R为对硝基苄基、苄基或对甲氧基苄基。
5.如权利要求I 4任一项所述的制备方法，其特征在于所述的混合溶剂中，水与有机溶剂的体积比在20倍之内。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的混合溶剂中，水与有机溶剂的体积比为0.5 2.0倍。
7.如权利要求I 4任一项所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为C1 C4的卤代烷烃类溶剤，C2 C4的腈类溶剤，C1 C4的醇类溶剤，C3 C8的酮类溶剤，C3 C8こ酸酯类溶剤，C2 C4的醚类溶剤，C3 C4的酰胺类溶剂和C6 Cltl的含苯类溶剂中的一种或多种。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的C1 C4的卤代烷烃类溶剂为ニ氯甲烷、氯仿和ニ氯こ烷中的ー种或多种；所述的C2 C4的腈类溶剂为こ腈和/或丙腈；所述的C1 C4的醇类溶剂为甲醇、こ醇、正丁醇、异丁醇、异丙醇和正丙醇中的ー种或多种；所述的C3 C8的酮类溶剂为丙酮和/或丁酮；所述的C3 C8こ酸酯类溶剂为こ酸こ酯和/或こ酸甲酯；所述的C2 C4的醚类溶剂为こ醚和/或四氢呋喃；所述的C3 C4的酰胺类溶剂为ニ甲基甲酰胺和/或ニ甲基こ酰胺；所述的C6 Cltl的含苯类溶剂为甲苯、ニ甲苯和氯苯中的ー种或多种。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为四氢呋喃、正丁醇和异丁醇中的ー种或多种。
10.如权利要求I 4任一项所述的制备方法，其特征在于所述的钯类催化剂为钯碳、氢氧化钯和こ酸钯中的ー种或多种，钯碳、氢氧化钯或こ酸钯中钯的质量分数为5% .20%;所述的镍类催化剂为Raney Ni ;所述的钼类催化剂为钼碳和/或ニ氧化钼，钼碳或ニ氧化钼中钼的质量分数为5% 20%;钯类、镍类和钼类催化剂中的ー种或多种的用量为化合物II重量的5 50%。
11.如权利要求I 4任一项所述的制备方法，其特征在于所述的催化氢化反应的压カ为I 100Kg/m2 ;所述的催化氢化反应的温度为0 100°C;所述的催化氢化反应的时间以检测反应完全为止。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述的催化氢化反应的压カ为4 .50Kg/m2 ;所述的催化氢化反应的温度为10 35°C。
13.如权利要求I 4任一项所述的制备方法，其特征在于在催化氢化反应完成后，按下述后处理方法进行后处理将过滤后的反应液进行下述处理若过滤后的反应液中包含水相，分出水相，加入有机溶剂进行结晶，即可；若过滤后的反应液中不包含水相，通过蒸发结晶或直接加入其他有机溶剂进行結晶，即可。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于所述的后处理方法包含下列步骤 步骤I :将过滤后的反应液用有机碱调节pH至I 8 ; 步骤2 :若步骤I所得反应液中包含水相，分出水相，往水相中加入有机溶剂进行結晶，即可；若步骤I所得反应液中不包含水相，通过蒸发结晶或直接加入其他有机溶剂进行结晶，即可。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于 步骤I中，所述的有机碱为本领域常见的芳香含氮杂环类有机碱和/或脂肪族三级胺类有机碱； 步骤I中，所述的pH范围为5.0 7.0; 步骤2中，所述的结晶用的有机溶剂为C2 C4的腈类溶剤、C1 C4的醇类溶剤、C3 C8的酮类溶剤、C2 C4的醚类溶剂和C3 C6的酰胺类溶剂中的ー种或多种；当反应液中包含水相时，分出水相后，往水相中加入的有机溶剂与水相的体积比为100 I I : I ;当反应液中不包含水相，加入的其他有机溶剂与步骤I得到的反应液的体积比为100 I .1:1; 步骤2中，所述的结晶的温度为-20 60°C ;所述的结晶的时间为0. 5 10h。
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在干 步骤I中，所述的芳香含氮杂环类有机碱为吡唆、4-ニ甲氨基吡唆、2-甲基吡唆、2，.6-ニ甲基吡啶、2，4，6_三甲基吡啶和吡咯中的ー种或多种； 所述的脂肪族三级胺类有机碱为三甲胺、三こ胺、ニ异丙基こ基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶和三丁胺中的ー种或多种； 步骤2中，所述的C2 C4的腈类溶剂为こ腈和/或丙腈；所述的C1 C4的醇类溶剂为甲醇、こ醇、异丙醇和丁醇中的ー种或多种；所述的C3 C8的酮类溶剂为丙酮和/或丁酮；所述的C2 C4的醚类溶剂为四氢呋喃；所述的C3 C6的酰胺类溶剂为ニ甲基甲酰胺、ニ甲基こ酰胺和N-吡咯烷酮中的ー种或多种；当反应液中包含水相时，分出水相后，往水相中加入的有机溶剂与水相的体积比为20 : I I : I ;当反应液中不包含水相，加入的其他有机溶剂与步骤I得到的反应液的体积比为20 : I I : I ; 步骤2中，所述的结晶的温度为-10 25°C ;所述的结晶的时间为0. 5 3h。
全文摘要
本发明公开了一种替比培南的制备方法，其在于包含下列步骤在有机溶剂，或者水和有机溶剂的混合液中，在钯类、镍类和铂类催化剂中的一种或多种的催化下，将化合物II和氢气进行催化氢化反应，即可；其中，R为碳青霉烯行业内众所周知的能与羧基成羧酸酯，且能脱除而不引起该分子内其他部分的变化的羧基保护基。本发明的制备方法产率较高，并且后处理简单，在优选的后处理方法中，可得到收率和纯度均较高的替比培南结晶。
文档编号C07D477/20GK102757430SQ20111011310
公开日2012年10月31日 申请日期2011年4月29日 优先权日2011年4月29日
发明者刘相奎, 朱雪焱, 沈裕辉, 罗颖, 袁哲东 申请人:上海医药工业研究院