专利名称：一种阿利克伦中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种阿利克伦(Aliskiren)中间体的制备方法。
背景技术：
在全球导致死亡的疾病中，包括高血压在内的心血管疾病位列第一。目前，我国高血压疾病的发病率在23. 3%左右，患者已超过一亿六千万，且呈逐年增加趋势，每年新增高血压患者约为350万人，每年因高血压引起的心脑血管疾病而死亡的人数在260万以上。据统计，目前用于治疗高血压的药物仅能使25%的高血压患者的病情得到控制。因此，国内外众多制药企业和科研院所都在竞相研究开发能够有效防治高血压等心血管疾病的药物。
权利要求
1.一种如式VI所示的3-羟丙基苄醚衍生物的制备方法，其特征在于包括下列步骤有机溶剂中，在三氟化硼こ醚络合物、KHSO4或こニ醇ニこ醚 盐酸复合物的存在下，将化合物V与NaBH4和/或KBH4进行如下还原反应，即可；
2.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于A1和/或R2中所述的被C1 C3的直链或支链烷氧基取代的C1 C3的直链或支链烷基为被C1 C2的直链或支链烷氧基取代的C1 C3的直链或支链烷基；和/或，R1和/或R2中所述的被C1 C6的烷氧基取代的C1 C6的烷氧基为被C1 C3的直链或支链烷氧基取代的C1 C3的直链或支链烷氧基、甲氧基戊氧基、甲氧基己氧基、I-こ氧基丁 -4-基氧基、こ氧基戊氧基或丁氧基甲氧基；和/或，R3为异丙基。
3.如权利要求I或2所述的制备方法，其特征在于所述的R1为H、R2为H且R3为异丙基。
4.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为四氢呋喃、こ腈、ニ氯甲烷、ニ氧六环、こニ醇ニ甲醚和こニ醇ニこ醚中的ー种或多种。
5.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述的三氟化硼こ醚络合物、KHSO4或こニ醇ニこ醚 盐酸复合物的用量为化合物V摩尔量的I. 0 2. 25倍。
6.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述的NaBH4和/或KBH4的用量为化合物V摩尔量的I. 35 2. 5倍。
7.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为10 40°C;和/或，所述的反应的时间以检测反应完成为止。
8.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于当所述的有机溶剂为こニ醇ニ甲醚和/或こニ醇ニこ醚时，所述的还原反应在相转移催化剂的存在下进行。
9.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤将化合物V的有机溶剂溶液和三氟化硼こ醚络合物依次滴加到NaBH4和/或KBH4的有机溶剂悬浮液中进行如下还原反应，即可；
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述的化合物V的有机溶剂溶液中，所述的有机溶剂为四氢呋喃、こ腈、ニ氯甲烷、ニ氧六环、こニ醇ニ甲醚和こニ醇ニこ醚中的ー种或多种；和/或，所述的化合物V的有机溶剂溶液中，所述的有机溶剂与化合物V的体积质量比为5 30ml/g。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述的三氟化硼こ醚络合物的用量为化合物V摩尔量的I. O 2. 25倍；和/或，所述的NaBH4和/或KBH4的用量为化合物V摩尔量的I. 35 2. 5倍。
12.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述的NaBH4和/或KBH4的有机溶剂悬浮液中，所述的有机溶剂为四氢呋喃、こ腈、ニ氯甲烷、ニ氧六环、こニ醇ニ甲醚和こニ醇ニこ醚中的ー种或多种；和/或，所述的NaBH4和/或KBH4的有机溶剂悬浮液中，所述的有机溶剂与NaBH4和/或KBH4的体积质量比为5 20ml/g。
13.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于滴加化合物V的有机溶剂溶液时的温度为-20 10°C ;和/或，滴加完化合物V的有机溶剂溶液后，搅拌至体系无气泡冒出，再滴加三氟化硼こ醚络合物。
14.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于当所述的化合物V的有机溶剂溶液中的有机溶剂和/或所述的NaBH4和/或KBH4的有机溶剂悬浮液中的有机溶剂为こニ醇ニ甲醚和/或こニ醇ニこ醚时，所述的还原反应在相转移催化剂的存在下进行。
全文摘要
本发明公开了一种如式VI所示的阿利克伦中间体的制备方法，其包括下列步骤有机溶剂中，在三氟化硼乙醚络合物、KHSO4或乙二醇二乙醚·盐酸复合物的存在下，将化合物V与NaBH4和/或KBH4进行如下还原反应，即可。其中，R1和R2独立地为H、C1～C3的直链或支链烷基、C1～C3的直链或支链烷氧基、被C1～C3的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷基，或者，被C1～C6的烷氧基取代的C1～C6的烷氧基；R3为C1～C4的直链或支链烷基。由本发明的3-羟丙基苄醚衍生物可方便制得阿利克伦中间体(2S)-溴甲基-3-甲基-丁基苄醚及其衍生物。该方法收率高、操作简便、成本低、适合于工业上大规模生产。
文档编号C07C43/178GK102757320SQ20111011309
公开日2012年10月31日 申请日期2011年4月29日 优先权日2011年4月29日
发明者俞雄, 朱雪焱, 王胡博, 袁哲东, 龙青 申请人:上海医药工业研究院