专利名称：作为激酶活性调节剂的1,3-二芳基取代的脲的制作方法
技术领域：
本发明提供某些取代的脲和相关化合物、包含这些化合物的组合物，和它们的使
用方法。
背景技术：
蛋白激酶，人类酶的最大家族，包含远远超过500个蛋白。激酶在血管生成中扮演关键角色。血管生成，从先前存在的血管生成新血管，在许多病理环境，包括癌症、慢性发炎、糖尿病性视网膜病、银屑病、类风湿性关节炎和黄斑变性中扮演重要角色。抗血管生成的治疗表示一种治疗实体瘤及其它与失调的(dysregulated)血管形成有关的疾病的有潜力的重要途径。血管生成的过程是复杂的，需要多样的血管生成调节剂的协调作用和不同细胞类型的参与。已经确定了重要的血管生成调节剂，包括VEGF、FGF和血管生成素 (angiopoietin) 1 和 2 (Angl 和 Ang2)，所述的 EGF、FGF 和血管生成素 1 和 2 (Angl 和 Ang2) 结合至它们在内皮细胞上表达的同族受体(分别地，VEGFRs、FGFRs和Tiel和Tie2)上；以及血小板-衍生的生长因子(PDGF)，所述的血小板-衍生的生长因子(PDGF)结合至其在产生VEGF的基质细胞上表达的受体(PDGFRa)上，或其在周细胞和平滑肌细胞上表达的受体 (PDGFRii)上。最近的研究表明印hrin家族和它们的受体Eph家族中的几个成员也是血管生成的调节剂。VEGFRS、FGFRS、Tiel、Tie2、PDGFRS和Eph受体全部属于受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)超家族。由于这些RTKs的在血管生成中扮演着重要角色，它们的调节作用对于治疗癌症及其它疾病方面将是药理学上理想的。
发明内容
本发明提供至少一种选自式1的化合物中的化学个体
权利要求
1.选自下式1化合物的至少一种化学个体
2.权利要求1的至少一种化学个体，其中R7和&，与它们连接的碳一起，形成用基团-(Z1)mR1取代的稠合的5元杂芳基环，其中所述杂芳基环含有至少一个氮并且在环中任选包括选自N，0和S中的一个或多个另外的杂原子。
3.权利要求2的至少一种化学个体，其中R7和&，与它们连接的碳一起，形成选自各自用基团-(Z1)取代的吡唑基，咪唑基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基，三唑基和吡咯基的稠环。
4.权利要求3的至少一种化学个体，其中R7和&，与它们连接的碳一起，形成选自各自用基团-(Z1)mR1取代的IH-吡咯基和IH-吡唑基的稠合杂芳基环。
5.权利要求1的至少一种化学个体，其中式1的化合物选自式2的化合物
6.权利要求1至5中任何一项的至少一种化学个体，其中R1选自哌定基和取代的吡啶基，其中取代的吡啶基选自单_、二-和三-取代的吡啶基，并且其中在取代的吡啶基上的取代基独立地选自羟基，硝基，氰基，任选取代的氨基，氨基羰基，商素，羧基，任选取代的酰基，任选取代的烷氧基羰基，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的C1-C6烷氧基，硫烷基，亚磺酰基，磺酰基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，和任选取代的杂环烷基。
7.权利要求6的至少一种化学个体，其中在取代的吡啶基上的取代基独立地选自羟基，硝基，氰基，任选取代的氨基，商素，羧基，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6酰基，C1-C6烷氧基羰基，任选取代的杂芳基，和杂环烷基。
8.权利要求7的至少一种化学个体，其中在取代的吡啶基上的取代基独立地选自羟基，氰基，卤素，任选取代的C1-C2烷基，任选取代的C1-C2烷氧基，和-NHRltl，其中Rltl选自氢和任选取代的酰基。
9.权利要求6的至少一种化学个体，其中R1选自吡啶-4-基和取代的吡啶-4-基，其中取代的吡啶-4-基选自单_、二-和三-取代的吡啶-4-基，并且其中在取代的吡啶-4-基上的取代基独立地选自羟基，硝基，氰基，任选取代的氨基，氨基羰基，商素，羧基，任选取代的酰基，任选取代的烷氧基羰基，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的C1-C6烷氧基，硫烷基，亚磺酰基，磺酰基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，和任选取代的杂环烷基。
10.权利要求9的至少一种化学个体，其中在取代的吡啶-4-基上的取代基独立地选自轻基，硝基，氰基，任选取代的氨基，卤素，羧基，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的C1-C6 烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6酰基，C1-C6烷氧基羰基，任选取代的杂芳基，和杂环烷基。
11.权利要求10的至少一种化学个体，其中在取代的吡啶-4-基上的取代基独立地选自轻基，氰基，卤素，任选取代的C1-C2烷基，任选取代的C1-C2烷氧基，和-NffiV其中Rltl选自氢和任选取代的酰基。
12.权利要求9的至少一种化学个体，其中R1是吡啶-4-基。
13.权利要求1至12中任何一项的至少一种化学个体，其中&和&中的至少一个为Μ,ο
14.权利要求13的至少一种化学个体，其中&和&都为氢。
15.权利要求1至12中任何一项的至少一种化学个体，其中m为1，并且&和&中的至少一个为氢。
16.权利要求13的至少一种化学个体，其中&和&都为氢。
17.权利要求1至12中任何一项的至少一种化学个体，其中m为0。
18.权利要求5的至少一种化学个体，其中式2的化合物选自式3的化合物
19.权利要求18的至少一种化学个体，其中式3的化合物选自式4的化合物
20.权利要求5至19中任何一项的至少一种化学个体，其中X和Y为N。
21.权利要求5至19中任何一项的至少一种化学个体，其中Y为N，并且X为CH。
22.权利要求1至21中任何一项的至少一种化学个体，其中&选自苯基和取代的苯基， 其中取代的苯基选自单_、二-和三-取代的苯基，并且在取代的苯基上的取代基独立地选自羟基，硝基，氰基，任选取代的氨基，氨基羰基，商素，羧基，任选取代的酰基，任选取代的烷氧基羰基，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的C1-C6烷氧基，任选取代的芳氧基，硫烷基， 亚磺酰基，磺酰基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基。
23.权利要求22的至少一种化学个体，其中在取代的苯基上的取代基独立地选自羟基，硝基，氰基，任选取代的氨基，商素，羧基，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的C1-C6烷氧基，任选取代的苯基，任选取代的苯氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6酰基，C1-C6烷氧基羰基，任选取代的杂芳基和杂环烷基。
24.权利要求23的至少一种化学个体，其中在取代的苯基上的取代基独立地选自羟基，氰基，卤素，任选取代的C1-C2烷基，苯氧基和任选取代的C1-C2烷氧基。
25.权利要求M的至少一种化学个体，其中在取代的苯基上的取代基独立地选自卤素，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，和三氟甲氧基。
26.权利要求19的至少一种化学个体，其中式4的化合物选自式5的化合物
27.权利要求沈的至少一种化学个体，其中R21选自氢，卤素，甲基和三氟甲基。
28.权利要求沈或27的至少一种化学个体，其中I^2选自氧，卤素，甲氧基和甲基。
29.权利要求观的至少一种化学个体，其中Ii22为氢。
30.权利要求沈至28任何一项的至少一种化学个体，其中I^3选自氢，甲基，甲氧基， 二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基和卤素。
31.权利要求18至30任何一项的至少一种化学个体，其中I^2tl是任选取代的氨基。
32.权利要求5至31任何一项的至少一种化学个体，其中&选自氢和任选取代的低级焼基。
33.权利要求32的至少一种化学个体，其中&选自氢和低级烷基。
34.权利要求33的至少一种化学个体，其中&是氢。
35.权利要求1至34任何一项的至少一种化学个体，其中R表示1或2个取代基，所述的取代基独立地选自卤素，C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。
36.权利要求35的至少一种化学个体，其中R表示1或2个取代基，所述的取代基独立地选自卤素，甲基和甲氧基。
37.权利要求36的至少一种化学个体，其中R表示选自卤素，甲基和甲氧基中的取代基。
38.权利要求1至37任何一项的至少一种化学个体，其中R不存在。
39.权利要求1至38任何一项的至少一种化学个体，其中&和R4各自独立地选自氢和甲基。
40.权利要求39的至少一种化学个体，其中R3和R4是氢。
41.权利要求1至40任何一项的至少一种化学个体，其中在EphB4激酶活性的标准体外测定中，所述的至少一种化学个体显示1微摩尔浓度或更低的IC5(I。
42.权利要求41的至少一种化学个体，其中在EpM4激酶活性的标准体外测定中，所述的至少一种化学个体显示500毫微摩尔浓度或更低的IC5(I。
43.权利要求42的至少一种化学个体，其中在EpM4激酶活性的标准体外测定中，所述的至少一种化学个体显示50毫微摩尔浓度或更低的IC5Q。
44.权利要求1至43任何一项的至少一种化学个体，其中在PDGFRii激酶活性的标准体外测定中，所述的至少一种化学个体显示1微摩尔浓度或更低的IC5(I。
45.权利要求44的至少一种化学个体，其中在PDGFRii激酶活性的标准体外测定中，所述的至少一种化学个体显示500毫微摩尔浓度或更低的IC5Q。
46.权利要求45的至少一种化学个体，其中在PDGFRii激酶活性的标准体外测定中，所述的至少一种化学个体显示100毫微摩尔浓度或更低的IC5Q。
47.权利要求1至46任何一项的至少一种化学个体，其中在VEGFR2激酶活性的标准体外测定中，所述的至少一种化学个体显示1微摩尔浓度或更低的IC5(I。
48.权利要求47的至少一种化学个体，其中在VEGFR2激酶活性的标准体外测定中，所述的至少一种化学个体显示500nM或更低的IC5Q。
49.权利要求48的至少一种化学个体，其中在VEGFR2激酶活性的标准体外测定中，所述的至少一种化学个体显示50nM或更低的IC5Q。
50.权利要求1至49任何一项的至少一种化学个体，其中在c-Kit激酶活性的标准体外测定中，所述的至少一种化学个体显示1微摩尔浓度或更低的IC5(I。
51.权利要求50的至少一种化学个体，其中在c-Kit激酶活性的标准体外测定中，所述的至少一种化学个体显示500毫微摩尔浓度或更低的IC5(I。
52.权利要求51的至少一种化学个体，其中在c-Kit激酶活性的标准体外测定中，所述的至少一种化学个体显示50毫微摩尔浓度或更低的IC5Q。
53.权利要求1至40任何一项的至少一种化学个体，其中所述的至少一种化学个体在 EpM4激酶活性的标准体外测定中显示1微摩尔浓度或更低的IC5tl ；在PDGFR β激酶活性的标准体外测定中显示1微摩尔浓度或更低的IC5tl ；并且在VEGFR2激酶活性的标准体外测定中显示1微摩尔浓度或更低的IC5Q。
54.权利要求1的至少一种化学个体，其中式1化合物选自1--(5-溴-2_1--(2-甲氧基1--(2-甲氧基1--(4-氯-2-哚-4-基)_脲;1-《2-氟-5-1-(2，4-二甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲； 1-(2,4- 二甲基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚_4_基)-脲； 1-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲唑-4-基)-脲 1-(5-溴-2-乙氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-5-基)-脲 1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲； 1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-5-基)-脲； 1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-5-基)-脲； 1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-5-基)-脲； 1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-5-基)-脲； 1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-5-基)-脲； 1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3- (3-甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚_4_基)-脲； 1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(3-甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(3-甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-3-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-3-基甲基-IH-吲哚-5-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲； 1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3- (5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚_4_基)-脲； 1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲； 1-(4-甲氧基-联苯基-3-基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲； 1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3- (7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚_4_基)-脲； 1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲； 4-{4-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-5-甲基-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺；1-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-3- 甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲；1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(7-甲基-1-卩比啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-[5-氯-2- ([1，3] 二氧戊环-2-基甲氧基)-苯基]-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-[5-氯-2-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-3-(5_甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(2-甲氧基-4-甲基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(3-溴-4-甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(5-溴-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲;1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3- [1- (2-氟-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]_脲；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1_(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]_脲；1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3- [1- (3-氟-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]_脲;1-[1-(3-氟-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲；1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲；1-(3,4- 二甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲;1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (5-溴-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-脲；1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (3-氯-4-甲基-苯基)-脲；1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲;1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (5-氯-2，4- 二甲氧基-苯基)-脲；(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-脲；(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (2，4- 二甲基-5-三氟甲基-苯基)-脲；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3- (5-甲氧基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲;1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲；(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (2,4- 二甲氧基_5_三氟甲基-苯基)-脲；1- [1- (2-氨基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (2-甲氧基-4-甲基-5-三氟甲基-苯基)-脲；1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚_4_基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(6-甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲； (4- {4- [3- (5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸甲酉旨；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3- [1- (3-氯-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-脲;1--(5-氟-2，4- 二甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(3-.溴-4-氟-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；N--(4-.{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺；1-(5-乙磺酰基-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2,4- 二氟-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚_4_基)-脲； 1-[1-(2_氨基-吡啶-4-基甲基)-1Η-吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)_脲;N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)_乙酰胺；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3- (7-氟-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚_4_基)-脲；1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(7-氟-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；N-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-羟基-乙酰胺；2-氨基-N-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)_乙酰胺；N- (4- {4- [3- (5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-甲酰胺；1-[1_(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-脲； N- (4- {4- [3- (3-氯-4-甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3- (7-甲氧基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚_4_基)-脲； 1-(2,4- 二甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(7-甲氧基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3- (5-氟-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚_4_基)-脲； N- (4- {4- [3- (5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺；1--甲基_-IH--咪唑-2-羧酸{4-[3-(5-溴-2-甲氧基_苯基)_脲基]_吲哚-ι-基甲基}_-吡啶-2-基)_酰胺；N--(4-(4--[3--(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}_吡啶-2-基)-丙酰胺；N- (4- {4- [3- (5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-异丁酰胺；N-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2_甲基氨基-吡啶-4-基甲基)-1Η-吲哚-4-基]-脲；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[242-甲氧基-乙基氨基)_吡啶-4-基甲基]-IH-吲哚-4-基}-脲；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2_吗啉-4-基-吡啶-4-基甲基)_1Η_吲哚-4-基]-脲；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2_甲氧基-吡啶-4-基甲基)-1Η-吲哚-4-基]-脲；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3- [1- (2-羟基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚_4_基]-脲；N44-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺；N- (4- {4- [3- (5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)_2_吗啉-4-基-乙酰胺；N-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺；1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-[1_(3-甲基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-脲；环丙烷羧酸{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)_脲基]-吲哚-1-基甲基}_吡啶-2-基)_酰胺；1- [1- (2-氨基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (5-溴-2- 二氟甲氧基-苯基)_脲;N-(4-{4-[3-(5-溴-2- 二氟甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)_乙酰胺；N- (4- {4- [3- (5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)_3_ 二乙基氨基-丙酰胺；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3- (7-氯-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚_4_基)-脲；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3- {1-[2- (2-羟基-乙基氨基)-吡啶-4-基甲基]-IH-吲哚-4-基}-脲；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3- (5-氯-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚_4_基)-脲；N- (4- {4- [3- (5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺；N-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-二甲基氨基-乙酰胺；N-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲基氨基-乙酰胺；1- [1- (2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-IH-吲哚-4-基]-3- (5-溴-2-甲氧基-苯基)_脲;环丙烷羧酸{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)_脲基]-吲哚-1-基甲基}_吡啶-2-基)_酰胺；环丙烷羧酸(4- {4-[3- (2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)_酰胺；环丙烷羧酸{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)_酰胺；1- [1- (2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-IH-吲哚-4-基]-3- (2-氟_5_三氟甲基-苯基)_脲;1- [1- (2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-IH-吲哚-4-基]-3- (2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲；环丙烷羧酸G-{4-[3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)_酰胺；N- (4- {4- [3- (5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；N- (4- {4- [3- (5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；1-[1_(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-IH-吲哚-4-基]-3-(2，5-二氯-苯基)-脲；1- [1- (2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-IH-吲哚-4-基]-3- (5-氯_2_甲氧基-苯基)_脲;1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3- {1- [2-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-IH-吲哚-4-基}-脲；1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3- {1- [2-(噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-IH-吲哚-4-基}-脲；1- [1- (2-氨基-吡啶-4-基甲基)-7-氟-IH-吲哚-4-基]-3- (5-溴-2-甲氧基-苯基)_脲;N- (4- {4- [3- (5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)_2_甲基氨基-乙酰胺；N-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-3-二乙基氨基-丙酰胺；1- [1- (2-氨基-吡啶-4-基甲基)-7-氟-IH-吲哚-4-基]-3- (2-氟_5_三氟甲基-苯基)_脲;1- (2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3- {1- [2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-IH-吲哚-4-基}-脲；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3- {1-[2- (3-异丙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-IH-吲哚-4-基}-脲；3-(乙酰基-甲基-氨基)-N- (4- {4-[3- (5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}_吡啶-2-基)_丙酰胺；N-(4-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲基氨基-乙酰胺；1- [1- (2-烯丙基氨基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (5-溴-2-甲氧基-苯基)_脲;3-氨基-N44-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)_丙酰胺；1- (2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3- {1- [2-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-IH-吲哚-4-基}-脲；1- [1- (2-氨基-5-氟-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (5-溴-2-甲氧基-苯基)_脲;1- [1- (2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氯-IH-吲哚-4-基]-3- (5-溴-2-甲氧基-苯基)_脲;1- [1- (2-氨基-3-甲基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (5-溴-2-甲氧基-苯基)_脲;1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3- {1-[2- (1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基甲基]-IH-吲哚-4-基}-脲；1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{1-[2-(嘧啶-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-IH-吲哚-4-基}-脲；1- [1- (2-溴-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (5-氯_2_甲氧基-苯基)-脲；1-[1-(2_溴-吡啶-4-基甲基)-1Η-吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲;1- [1- (2-氰基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (2-氟-5-三氟甲基-苯基)_脲;1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2_氰基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-脲；1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3- {1- [2- (1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基甲基]-IH-吲哚-4-基}-脲；1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3- {1- [2- (4-氰基-苯基氨基)-吡啶-4-基甲基]-IH-吲哚-4-基}-脲；和1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3- {1- [2- (6-氰基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-IH-吲哚-4-基}-脲。
55.一种药物组合物，其包含权利要求1至M中任何一项的至少一种化学个体与至少一种药用媒介物，所述的药用媒介物选自载体、辅剂和赋形剂。
56.权利要求55的药物组合物，其中所述的组合物被配制成选自注射液、气雾剂、乳膏剂、凝胶剂、片剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、眼用溶液剂和透皮贴剂的形式。
57.一种用于治疗患有应答激酶活性调节的疾病或病症的患者的方法，该方法包括 对患者给药治疗有效量的根据权利要求1至M中任何一项的至少一种化学个体或权利要求55或56任何一项的药物组合物。
58.权利要求57的方法，其中所述的患者是人。
59.权利要求57的方法，其中所述的患者选自猫和狗。
60.权利要求57至59中任何一项的方法，其中应答激酶活性调节的疾病或病症选自癌症和特征在于血管生成变化的疾病。
61.权利要求60的方法，其中所述特征在于血管生成变化的疾病选自癌性肿瘤、黄斑变性和糖尿病视网膜病。
62.权利要求57至61中任何一项的方法，其中所述的至少一种化学个体是由选自静脉内、肌肉内和肠胃外的方法给药的。
63.一种包装的药物组合物，其包含在容器内的权利要求55或56的药物组合物，和使用所述的组合物来治疗患有疾病或病症的患者的说明书，所述疾病或病症应答一种或多种酪氨酸激酶的激酶活性调节。
64.权利要求63的包装的药物组合物，其中应答激酶活性调节的疾病或病症选自癌症或特征在于血管生成变化的疾病。
65.权利要求64的包装的药物组合物，其中所述特征在于血管生成变化的疾病选自癌性肿瘤、黄斑变性和糖尿病视网膜病。
66.一种调节EphB4激酶活性的方法，该方法包括用表达EphB4的细胞与足以在体外可检测地抑制EphB4激酶活性的量的权利要求41至43中任何一项的至少一种化学个体接触。
67.一种调节VEGFR2激酶活性的方法，该方法包括用表达VEGFR2的细胞与足以在体外可检测地抑制VEGFR2激酶活性的量的权利要求47至49中任何一项的至少一种化学个体接触。
68.一种调节c-Kit激酶活性的方法，该方法包括用表达c-Kit的细胞与足以在体外可检测地抑制c-Kit激酶活性的量的权利要求50至52中任何一项的至少一种化学个体接触。
69.一种调节PDGFRii激酶活性的方法，该方法包括用表达PDGFRβ的细胞与足以在体外可检测地抑制PDGFRii激酶活性的量的权利要求44至46中任何一项的至少一种化学个体接触。
70.一种调节选自VEGFR2，EphB4, PDGFR^和c-Kit中的至少一种激酶的活性的方法， 该方法包括用表达选自VEGFR2，EphB4,PDGFRβ和c-Kit中的至少一种激酶的细胞与足以在体外可检测地抑制选自VEGFR2，EphB4, PDGFR^和c-Kit中的至少一种激酶的活性的量的权利要求1至讨中任何一项的至少一种化学个体接触。
71.至少一种化学个体在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗患有应答选自 VEGFR2, EphB4, PDGFR^和c-Kit中的至少一种激酶的抑制的疾病的患者，其中所述的至少一种化学个体是权利要求1至M中任何一项的化学个体。
72.权利要求71的应用，其中所述应答至少一种激酶的抑制的疾病应答VEGFR2激酶活性的抑制。
73.权利要求72的应用，其中所述应答VEGFR2激酶活性的抑制的疾病选自癌症或特征在于血管生成变化的疾病。
74.权利要求73的应用，其中所述特征在于血管生成变化的疾病选自癌性肿瘤、黄斑变性和糖尿病视网膜病。
75.一种用于制备药物的方法，所述的药物用于治疗患有应答选自VEGFR2，EphB4, PDGFRii和c-Kit中的至少一种激酶的抑制的疾病的患者，该方法包括在所述的药物中包含权利要求1至讨中任何一项的至少一种化学个体。
76.权利要求75的方法，其中所述应答至少一种激酶的抑制的疾病应答VEGFR2激酶活性的抑制。
77.权利要求76的方法，其中所述应答VEGFR2激酶活性的抑制的疾病选自癌症或特征在于血管生成变化的疾病。
78.权利要求77的方法，其中所述特征在于血管生成变化的疾病选自癌性肿瘤、黄斑变性和糖尿病视网膜病。
79.一种用于治疗患有女性生殖病症或症状的女性患者的方法，该方法包括对女性患者给药治疗有效量的根据权利要求1至M中任何一项的至少一种化学个体或权利要求 55或56任何一项的药物组合物。
80.权利要求79的方法，其中所述女性生殖病症或症状选自子宫内膜异位、子宫内膜癌、妇科出血病症、月经周期不规则、排卵、经前综合征(PMS)和绝经功能障碍。
81.权利要求79或80的方法，其中所述的至少一种化学个体是通过选自静脉内、肌肉内和肠胃外的方法给药的。
82.权利要求79至80中任何一项的方法，其中有效量的所述至少一种化学个体是口服给药的。
全文摘要
本发明提供某些选自式1的化合物中的化学个体及其药用盐、溶剂化物、晶形、螯合物、非共价配合物、前药、及其混合物。本发明也提供药物组合物，其包含至少一种化学个体和一或多种选自载体、辅剂和赋形剂的药用媒介物。本发明公开了在治疗患有某些响应血管生成激酶调节的疾病和病症的患者中的应用，该应用包括将足以有效减少疾病或病症的体征或症状的量的至少一种化学个体施用给该患者。这些疾病包括癌，包括乳房肿瘤形成、子宫内膜癌、结肠癌和颈部鳞状细胞癌。本发明公开了一种测定样品中血管生成激酶存在或不存在的方法，该方法包括在允许检测血管生成激酶的活性的条件下，使样品与至少一种化学个体接触，检测血管生成激酶的活性水平，由此测定样品中血管生成激酶存在或不存在。
文档编号C07D401/14GK102267978SQ20111011272
公开日2011年12月7日 申请日期2006年1月13日 优先权日2005年1月14日
发明者大卫.R.布里泰利, 彼得.A.布洛姆格伦, 斯科特.A.米切尔, 米哈埃拉.黛安娜.丹卡, 罗伯特.W.德西蒙, 道格拉斯.A.I.皮平 申请人:Cgi药学股份有限公司