一种利巴韦林药物中间体1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种利巴韦林药物中间体1，2,4_三氮唑-3-羧酸甲酯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 利巴韦林是广谱强效的抗病毒药物，目前广泛应用于病毒性疾病的防治。常用剂 型有注射剂、片剂、口服液、气雾剂等。利巴韦林是核苷转运可能从消化道吸收吸收约45%， 这是适度增加脂肪餐（约75%)。一旦在血浆中，利巴韦林是通过细胞膜的运输也由核苷转 运。利巴韦林广泛分布于所有组织，包括脑脊液和脑。利巴韦林的药代动力学被捕获的细胞 内，特别是红血细胞(红细胞），缺乏这种酶，一旦它被添加激酶，并因此获得高浓度的药物， 以去除磷酸盐磷酸盐形式为主。大多数的激酶活性的药物转换，积极核苷酸的形式，是由腺 嘌呤激酶。这种酶是病毒感染的细胞中较为活跃。1，2,4_三氮唑-3-羧酸甲酯作为利巴韦林 药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济 意义。
【发明内容】
[0003]本发明的目的在于提供一种利巴韦林药物中间体1，2,4_三氮唑-3-羧酸甲酯的合 成方法，包括如下步骤：（i)在反应容器中加入水溶液30L，浓磷酸溶液20-30mL，5-氨基-1， 2,4_三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸盐31mol，乙二醇乙二醚11 一 12mol，降低溶液温度至6-10°C， 滴加一定浓度的亚硫酸氢钾溶液800-1000ml，控制溶液温度处于12-16°C，加完后控制搅 拌速度为100-200rpm，反应时间控制在3-5h，用碘化钾试纸测定反应终点，离心之后，将 得到的固体分多次加入到环己烷溶液中，控制溶液温度在55--60°C，进行脱氮反应，反应结 束之后趁热过滤，将滤液温度降低到15--20°C，析出黄色固体，离心，再用环己烷溶液重结 晶，得1，2,4_三氮唑-3-羧酸甲酯;其中，步骤(i)所述的浓磷酸溶液为质量分数为60-75% 的浓磷酸溶液，步骤(i)所述的亚硫酸氢钾溶液为质量分数50-65%的亚硫酸氢钾溶液，步 骤(i)所述的环己烷溶液为质量分数90-95%的环己烷溶液，步骤(i)所述的将得到的固体 分多次加入到环己烷溶液所用的次数为5-9次。
[0004] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0005]
[0006]本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0007] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0008]一种利巴韦林药物中间体1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯的合成方法
[0009] 实例 1:
[0010] 在反应容器中加入水溶液30L，质量分数为60%的浓磷酸溶液20mL，5-氨基_1，2， 4-三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸盐31mol，乙二醇乙二醚1lmol，降低溶液温度至6°C，滴加质量分 数50%的亚硫酸氢钾溶液800ml，控制溶液温度处于12°C，加完后控制搅拌速度为lOOrpm， 反应时间控制在3h，用碘化钾试纸测定反应终点，离心之后，将得到的固体分5次加入到质 量分数90%的环己烷溶液中，控制溶液温度在55°C，进行脱氮反应，反应结束之后趁热过 滤，将滤液温度降低到15°C，析出黄色固体，离心，再用质量分数90%的环己烷溶液重结晶， 得1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯2086.61g，收率53 %。
[0011] 实例2:
[0012] 在反应容器中加入水溶液30L，质量分数为65 %的浓磷酸溶液25mL，5-氨基-1，2， 4-三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸盐31mol，乙二醇乙二醚11 · 5mol，降低溶液温度至8°C，滴加质量 分数6 0 %的亚硫酸氢钾溶液9 0 0m1，控制溶液温度处于14 °C，加完后控制搅拌速度为 150rpm，反应时间控制在4h，用碘化钾试纸测定反应终点，离心之后，将得到的固体分7次加 入到质量分数92%的环己烷溶液中，控制溶液温度在57°C，进行脱氮反应，反应结束之后趁 热过滤，将滤液温度降低到17°C，析出黄色固体，离心，再用质量分数92%的环己烷溶液重 结晶，得1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯2322.83g，收率59%。
[0013]实例3:
[0014] 在反应容器中加入水溶液30L，质量分数为75%的浓磷酸溶液30mL，5-氨基_1，2， 4-三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸盐3lmo1，乙二醇乙二醚12mo1，降低溶液温度至10°C，滴加质量 分数65 %的亚硫酸氢钾溶液1000ml，控制溶液温度处于16°C，加完后控制搅拌速度为 200rpm，反应时间控制在5h，用碘化钾试纸测定反应终点，离心之后，将得到的固体分9次加 入到质量分数95%的环己烷溶液中，控制溶液温度在60°C，进行脱氮反应，反应结束之后趁 热过滤，将滤液温度降低到20°C，析出黄色固体，离心，再用质量分数95%的环己烷溶液重 结晶，得1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯2519.68g，收率64%。
【主权项】
1. 一种利巴韦林药物中间体1，2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括 如下步骤： (i)在反应容器中加入水溶液30L，浓磷酸溶液20-30mL，5-氨基-1，2，4-三氮唑-3-羧 酸甲酯硫酸盐3lmo1，乙二醇乙二醚11 一 12mo1，降低溶液温度至6-10°C，滴加一定浓度的 亚硫酸氢钾溶液800-1000ml，控制溶液温度处于12-16°C，加完后控制搅拌速度为100- 200rpm，反应时间控制在3-5h，用碘化钾试纸测定反应终点，离心之后，将得到的固体分多 次加入到环己烷溶液中，控制溶液温度在55--60°C，进行脱氮反应，反应结束之后趁热过 滤，将滤液温度降低到15-20°C，析出黄色固体，离心，再用环己烷溶液重结晶，得1，2,4_三 氮唑-3-羧酸甲酯;其中，步骤(i)所述的浓磷酸溶液为质量分数为60-75%的浓磷酸溶液。2. 根据权利要求1所述一种利巴韦林药物中间体1，2,4_三氮唑-3-羧酸甲酯的合成方 法，其特征在于，步骤(i)所述的亚硫酸氢钾溶液为质量分数50-65 %的亚硫酸氢钾溶液。3. 根据权利要求1所述一种利巴韦林药物中间体1，2,4_三氮唑-3-羧酸甲酯的合成方 法，其特征在于，步骤(i)所述的环己烷溶液为质量分数90-95 %的环己烷溶液。4. 根据权利要求1所述一种利巴韦林药物中间体1，2,4_三氮唑-3-羧酸甲酯的合成方 法，其特征在于，步骤(i)所述的将得到的固体分多次加入到环己烷溶液所用的次数为5-9 次。
【专利摘要】一种利巴韦林药物中间体1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入水溶液30L,浓磷酸溶液20—30mL,5-氨基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯硫酸盐31mol,乙二醇乙二醚11—12mol,降低溶液温度至6--10℃，滴加一定浓度的亚硫酸氢钾溶液800-1000ml,控制溶液温度处于12--16℃，加完后控制搅拌速度为100—200rpm,反应时间控制在3—5h,用碘化钾试纸测定反应终点，离心之后，将得到的固体分多次加入到环己烷溶液中，控制溶液温度在55--60℃，进行脱氮反应，反应结束之后趁热过滤，将滤液温度降低到15--20℃,析出黄色固体，离心，再用环己烷溶液重结晶，得1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07D249/10
【公开号】CN105439968
【申请号】CN201510981788
【发明人】彭响亮
【申请人】成都中恒华铁科技有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2015年12月23日