一种可工业化生产2-氯甲基嘧啶盐酸盐的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种可工业化生产2-氯甲基嘧啶盐酸盐(式（IV)化合物）的方法。
【背景技术】
[0002] 2-氯甲基嘧啶盐酸盐（IV)是一种医药中间体，受到越来越多的制药公司关注，并 将其用于新药研发，如诺华（W02012093101)在研的用于治疗老年性黄斑药物；辉瑞研发用 于镰状细胞病的PF-04447943 (2014-9-4在美国获得孤儿药资格)。因此2-氯甲基嘧啶盐 酸盐的工业化生产具有良好的前景
[0003] 目前报道的2-氯甲基嘧啶盐酸盐（IV)制备方法如下： 方法1 -
TO9804559中提到，用2-甲基嘧啶和三氯异氰脲酸反应得到2-氯甲基嘧啶，收率37%。 该反应所用原料2-甲基嘧啶和氯代试剂价格较贵，导致成本偏高。此外该氯代反应选择性 不好，导致产品需要柱层析纯化，难以工业化。JournalofMedicinalChemistry, 2005 ，vol. 48，# 5ρ· 1367 - 1383 (18% 收率）；AustralianJournalofChemistry，1974，vol. 27，p. 2251，2252, 2257 ;也有类似报道，但是都需要柱层析纯化，收率低于20%。
[0004] Heterocycles,1983，νο1·20，# 6ρ·991 - 994 和专利US6251904,也报道了该 路线，但是需要经过不稳定的吡啶氮氧化物中间体，给操作带来了巨大的风险。另外后续 氯代反应用到了剧毒的三氯氧磷，也有很大的安全隐患。收率只有34%，造成成本过高。 TO9954333也采用了该方法，但是收率更低，只有17%。
[0005]方法2 :
US3950333报道了用5-溴-2羟甲基嘧啶作为原料，经氢化脱溴，后氯代得到产物。该 方法原料5-溴-2羟甲基嘧啶价格昂贵，脱溴一步需要用到氢化设备，增加了生产的风险， 另外两步总收率低于20%。
[0006]方法 3 :
EP1422228和US4328029报道了氯乙基脒盐酸盐与1，1，3,3_四甲氧基丙烷经一步 反应得到，但是收率只有为 10%。Bioorganic&MedicinalChemistry(2005),13(2), 363-386)报道了该路线，收率为 10%。OrganicLetters, 2011，vol. 13，# 6ρ· 1436 -1439也报道了该路线，收率达到34%，但是该反应选择性不好，副产物较多，需要过柱纯化， 难以用于工业化。
[0007]方法 4:
从可大量供应的原料2-氰基嘧啶开始，经水解酯化，还原，氯代三步反应得到产物 2_氯甲基嘧啶盐酸盐，是目前比较通用的方法。但是已有文献报道的缺点主要在于： 1) 2-羟甲基嘧啶中间体如果柱层析纯化，收率低于40%，难以工业化。如：W02013/13238,US2010/63066,US2007/49603。或者如TO2012/40230 和TO2013/142269 报 道，得到粗品。但是粗品收率低于60%，且导致下一步氯代收率低于20%，难以实现工业化。
[0008] 2)最后一步氯代，产品需要过柱，且收率低于20%。如W02012/40230和 W02013/142269 报道； 上述合成路线存在以下缺点：反应成本高；收率低，不容易处理得到产品。
[0009] 因此，需要开发新的以廉价原料为起点、简便、安全的合成方法，以利于工业化生 产。
【发明内容】
[0010] 本发明要解决的技术问题是提供一种可以工业化制备2-氯甲基嘧啶盐酸盐的方 法。
[0011] 本发明的制备方法可用以下流程表示：
化合物（I)经水解酯化，还原，氯代连作得到化合物（IV)。
[0012] 更具体的，本发明的制备方法包含如下步骤： 1.2-啼陡甲酸甲酯可以通过已经报道的成熟工艺制备得到，如EuropeanJournalof OrganicChemistry, 2005 , # 15p. 3297 - 3303 ;US2010/63066 等。
[0013] 2.在醇溶液的存在下，将2-嘧啶甲酸甲酯和还原剂按照摩尔比1. 0:1. (Γ3. 0混合 在一起，在常压，-40~30度的温度下，反应l~10h，生成2-羟甲基嘧啶。
[0014] 3.于上述反应溶液中加入酸的醇溶液，过滤，将滤液浓缩得到2-羟甲基嘧啶粗 品。
[0015] 4.在烷烃溶剂的存在下，将2-羟甲基嘧啶粗品和氯代试剂按照摩尔比 1. 0:1. (Γ3. 0混合在一起，在常压，_40~30度的温度下，反应l~10h，生成2-氯甲基嘧啶。
[0016] 5.将上述反应液淬灭后，得到的烷烃溶液中，加入氯化氢/有机溶剂的溶液，得到 2_氯甲基嘧啶盐酸盐。
[0017] 本发明方法的优点主要在于： 1)使用简便易得的2-氰基嘧啶作为原料，用于合成2-氯甲基嘧啶盐酸盐。
[0018] 2)中间体化合物II的制备可大量得到，通过已有的文献报道和成熟工艺。
[0019] 3)将2-嘧啶甲酸甲酯还原得到的中间体2-羟甲基嘧啶，不纯化而直接用于氯代。
[0020] 4)将得到的2-氯甲基嘧啶成盐，可以得到高质量的产品2-氯甲基嘧啶盐酸盐 5)从中间体II到产品IV，收率高（50~80%)，操作简便，可工业化生产。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件进行。
[0022] 实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
[0023] 实施例中所述的室温均指20~35°C。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使 用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇（Aldrich),并且不经处理就可使用。反 应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用 的薄层层析（TLC)是在预涂覆硅胶60F254 0. 25毫米板的玻璃板（EMD化学品公司（EMD Chemicals))上进行的，用UV光（254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇 制磷钥酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
[0024] 1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400(VarianMercury-VX400)仪上，在400MHz 操作下记录的。
[0025] 本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DCM表示二氯甲烷，MeOH表示甲 醇，DMS0表示二甲基亚砜，X表示卤族元素Cl、Br或I，DMF表示N，N-二甲基甲酰胺， DIBA1-H表示二异丁基氢化铝，LDA表示二异丙基氨基锂。
[0026] 实施例1 :化合物II的制备
5L多口瓶中加入盐酸甲醇溶液（12M，4.8L)，冷却0°C。投入原料II(100g)。加毕 搅拌2h后自然升至室温，搅拌过夜。
[0027]TLC显示无原料残留。反应体系升温回流(温度50~60度)4~6h。冷却至室温。反 应液旋干加入水（500mL)搅拌溶解，水相用DCM(500mL*2)萃取。合并有机相，减压浓缩 得类白色固体化合物II90g，收率69%。
[0028] 1HNMR(CDC13,δ): 4.08(s, 3H)，7.51(lH，t，J=5. 1Hz)，8.96 (2H，d，J=5. 1 Hz). 实施例2 :化合物IV的制备
1L三口瓶中投入化合物II(30g)，甲醇（300mL)。冷却至0°C。分批次投入硼氢化 钠（16.5g)，控制体系温度不超过1(TC。继续在该温度下搅拌反应广2h。
[0029]TLC显示反应完全。于室温下滴加盐酸甲醇溶液（12M，100mL)，析出大量固体。搅 拌1h后，过滤。滤饼用甲醇（100mL)洗涤。滤液浓缩至干得到化合物II的粗品。
[0030] 在化合物II的粗品中加入DCM(200mL)，搅拌下滴加S0C12/DCM(40mL/100mL) 溶液，约1h加毕(控温20°C以内）。继续搅拌反应l~2h，TLC显示反应完全。向体系中加 入自来水（150mL)，继续搅拌30min。用饱和碳酸氢钠溶液调pH7~9,分出有机相。有机相 浓缩至干，加入HC1/EA溶液（2M)至酸性，析出大量固体。继续搅拌2~3h，抽滤，得类白色 固体20g，收率：55%。
[0031] 1H-NMR(D20,δ) ： 8. 77 (2H,d,J= 5.2Hz), 7. 52 (1H,t,J= 5.2Hz), 4. 69 (2H, s). 实施例3 :化合物TV的制备
操作同实施例2,硼氢化钠还原温度控制为-2(T-10度。得到产品25g，收率68%。
[0032] 本发明提供了一种可工业化生产2-氯甲基嘧啶盐酸盐的方法，由2-嘧啶甲酸甲 酯采取连作的方法，一锅得到产品，工艺简化，收率提高，适合规模生产。
[0033] 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独 引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可 以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范 围。
【主权项】
1. 本发明的目的在于提供一种可工业化生产2-氯甲基嘧啶盐酸盐的方法，由2-嘧啶 甲酸甲酯采取连作的方法，一锅得到产品，工艺简化，收率提高，可大规模生产；本发明目的 是通过如下技术方案来实现的：2. 2-啼陡甲酸甲酯可以通过已经报道的成熟工艺制备得到，如European Journal of Organic Chemistry, 2005，# 15ρ· 3297 - 3303 ;US2010/63066 等。3. 在醇溶液的存在下，将2-嘧啶甲酸甲酯和还原剂按照摩尔比1. 0:1. 0-3. 0混合在一 起，在常压，-40-30度的温度下，反应l~10h，生成2-羟甲基嘧啶；于上述反应溶液中加入酸 的醇溶液，过滤，将滤液浓缩得到2-羟甲基嘧啶粗品。4. 在烷烃溶剂的存在下，将2-羟甲基嘧啶粗品和氯代试剂按照摩尔比1. 0:1. 0-3. 0混 合在一起，在常压，-40~30度的温度下，反应l~10h，生成2-氯甲基嘧啶。5. 将上述反应液淬灭后，得到的烷烃溶液中，加入氯化氢/有机溶剂的溶液，得到2-氯 甲基嘧啶盐酸盐。6. 根据权利要求3所述，醇溶液是甲醇，乙醇，异丙醇或者互相混合物；还原剂指的是 硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠；根据权利要求3所述，2-嘧啶甲酸甲酯和 还原剂按照摩尔比1. 〇: 1. 0-3. 0,优选1. 0:2. 0 ;根据权利要求3所述，反应温度-40~30度， 优选-10-?〇度；反应时间1~1〇小时，优选1~3小时。7. 根据权利要求3所述，酸的醇溶液，酸为非水酸，HC1，磷酸，三氟乙酸；醇是甲醇，乙 醇，异丙醇或者互相混合物；酸的醇溶液指的是HC1甲醇溶液，HC1乙醇溶液，磷酸甲醇溶液 等，优选的是HC1甲醇溶液，HC1乙醇溶液；根据权利要求3所述，加入酸的醇溶液后，搅拌 1飞小时，确保还原剂淬灭完全；滤液浓缩后得到2-羟甲基嘧啶粗品。8. 根据权利要求4所述，溶剂是二氯甲烷，三氯甲烷，氯苯，甲苯等；氯代试剂指的是氯 化亚砜，三氯氧磷，五氯化磷，优选氯化亚砜；根据权利要求4所述，2-羟甲基嘧啶和氯代试 剂按照摩尔比1. 〇: 1. 0-3. 0,优选1. 0:2. 0 ;根据权利要求4所述，反应温度-40~30度，优 选-10-10度；反应时间1~10小时，优选1~3小时。9. 根据权利要求5所述，氯化氢/有机溶剂的溶液指氯化氢/甲醇溶液；氯化氢/乙 酸乙酯溶液，氯化氢/二氧六环溶液等；优选氯化氢/乙酸乙酯溶液。
【专利摘要】本发明公开了一种可工业化生产2-氯甲基嘧啶盐酸盐的方法。包含以下步骤：在醇类溶剂存在下，将还原剂和2-嘧啶甲酸甲酯还原成2-羟甲基嘧啶；处理后得到的2-羟甲基嘧啶直接用于氯代反应，得到2-氯甲基嘧啶盐酸盐。在化合物的制备过程中，简化了操作，提高了收率，可实现工业化生产。
【IPC分类】C07D239/26
【公开号】CN105439962
【申请号】CN201410480634
【发明人】李硕梁, 郑保富, 高强, 杨成武, 单国辉
【申请人】上海皓元生物医药科技有限公司, 上海凯欣生物医药科技有限公司, 上海皓元化学科技有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2014年9月19日