一种合成2-溴-4-硝基咪唑的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机杂环化合物的合成方法，尤其涉及一种2-溴-4-硝基咪唑的合成 方法。
【背景技术】
[0002] 据世界卫生组织报告的数据，结核病是传染病中的第二大死因。每年全球的结核 病发病人数约为860万，近130万人死于结核病或结核病相关疾病(WHOGlobalTBreport 2013,世界卫生组织全球结核病报告）。现有治疗方案要求患者长期服用多种药物，因抗结 核治疗药物使用不当包括药物供应不及时、药物质量差或患者无法按治疗方案完成疗程等 原因，许多患者产生治疗性耐药甚至耐多药结核病(MDR-TB)。耐多药结核病(MDR-TB)的出 现已成为全球关注的焦点。由于MDR-TB患者的治疗时间长达至少20个月，这给患者对治疗 方案的依从性带来极大困难。从全球来看，仅采用现有抗结核药物治疗MDR-TB患者，其治疗 成功率不足50%，这已构成了医疗需求非常紧迫。目前，全世界27个国家承担了 90%的耐多 药结核病MDR-TB的负担。
[0003] Delamanid(Deltyba?)是日本大冢公司研发的用于治疗耐多药结核病(MDR-TB)新 药。Delamanid在2008年被认定为孤儿药，2014年五月被欧盟委员会批准首次上市，用于治 疗成人耐多药肺结核病(MDR-TB)。
[0004] Delamanid是一种杀菌药，具有新型的作用机制，可干扰结核分枝杆菌(MTB)细胞 壁的新陈代谢。该药在体外对各类MTB菌株均具有很高的杀菌活性，包括耐一线抗结核药 (例如异烟肼和利福平)的菌株。
[0005] Delamanid是一种硝基二氢-咪唑并噁唑衍生物，化学名称为(2R)-2,3-二氢-2-甲 基-6-硝基-2-{{4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基}苯氧基}甲基}咪唑并[2，l-b] 噁唑，其化学结构式如下式(I)所示：
[0006]
[0007] 2-溴-4-硝基咪唑，其化学结构式如下式(II)所示：
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[0009] 是合成Delamanid的一个重要中间体。2-溴-4-硝基咪唑（II)也是合成其它正在开 发的硝基咪唑类药物，如061-17341(111)，？六-824(1￥)，和0勵1，1^-2098(￥)等的重要中间 体。
[0010]
[0011] 关于2-溴-4-硝基咪唑（II)的合成方法已有许多文献报道。第一类方法是2-溴咪 P坐的直接硝化。Suwinski等人报道了 2-溴咪挫(VI)与硝酸和浓硫酸反应，但所得2-溴-4-硝 基咪唑（II)产率非常低，只有25%(Pol.J.Chem.，1982，56，1261-1272)。
[0012]
[0013] 第二类方法是2，4-二硝基咪唑的溴代反应（J.Med.Chem.，1979，22，583-586 ; TO2010/021409)。此类方法以2-硝基咪唑(VII)或4-硝基咪唑(VIII)为原料，经硝化得2,4-二硝基咪唑(X)。这类方法因需在高温下进行，且二硝基产物(X)及其中间体（IX)都是爆炸 性物质，不宜于大规模生产。
[0014]
[0015] 第三类方法是5-卤-2-溴-4-硝基咪唑的脱卤反应。这类方法以4-硝基咪唑(VIII) 为原料，经溴化得2，5-二溴-4-硝基咪唑（XI)，后者再经1N基团保护，5-溴脱卤的中间体 (XIII)和1N基团脱保护等过程得目标产物（II) (W02006/0359602)。这个方法在1N基团保护 反应中使用高危险性的钠氢作碱，剧毒的氯甲基乙醚作保护剂，再加上额外脱保护基步骤， 导致整个工艺周期过长，生产成本过高。
[0016]
[0017] 作为另一种选择，2，5-二溴-4-硝基咪唑(XI)可以与碘化钠或氢碘酸反应得2-溴- 5-碘-4-硝基咪唑（XV)，后者经催化氢化脱碘或亚硫酸钠还原脱碘可得目标产物（II) (TO2005/077913，US7569702)。这方法比较前一方法在技术上是一大进步，但催化氢化脱碘 或亚硫酸钠还原脱碘产率不很理想。在这些反应条件下，硝基被还原等副反应是一大困扰。 催化氢化脱碘反应所用是过渡重金属Pt或Pd，不仅价格昂贵，并且还要担心关注它们在最 终产品中微量重金属元素残留问题。亚硫酸钠还原脱碘方法尽管经过大量细致的工艺优 化，脱碘反应的最好产率也只有64% (Org.Process.Res.Dev.，2013,17,1149-1155)。
【发明内容】
[0018] 本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种制备2-溴-4-硝基咪唑的方法。
[0019] 本发明所提供的一种制备2-溴-4-硝基咪唑的方法包括：以廉价4-硝基咪唑 (VIII)为原料，在水中和碱金属碳酸氢盐作用下，与溴化试剂反应得2，5_二溴硝基咪唑 (XI)，后者在非质子溶剂中与碘化钠反应得2-溴-5-碘-4-硝基咪唑(XV)。2-溴-5-碘-4-硝 基咪唑(XV)在醇类溶剂中与磷还原剂进一步反应得目标产物2-溴-4-硝基咪唑（II)，用反 应式表示如下：
[0020]
[0021] 其中，Μ为碱金属。
[0022]所述的溴化试剂为溴素或其它试剂组合如碱金属溴化物或碱金属溴酸盐，优选为 溴素;溴化试剂和化合物(VIII)摩尔比为1~1.5:1，优选为1~1.2:1。
[0023]所述的碱金属碳酸氢盐(MHC03)为碳酸氢锂，碳酸氢钠，碳酸氢钾等，优选为碳酸 氢钠。碱金属碳酸氢盐和化合物(VIII)摩尔比为1~2:1，优选为1~1.5:1。
[0024]所述的碘代试剂为碱金属碘化物，碘化氢等，优选为碘化钠;碘代试剂和化合物 (XI)摩尔比为1~2:1，优选为1~1.5:1。
[0025] 所述的非质子极性溶剂为DMF，DMA，DMS0等，优选为DMF。
[0026] 所述的磷还原试剂为磷，三卤化磷，三烷基磷，三芳基磷，亚磷酸，亚磷酸酯等，优 选为亚磷酸酯如亚磷酸二甲酯或亚磷酸二乙酯。磷还原试剂和化合物(XV)摩尔比为1~2: 1，优选为1~1.5:1。
[0027]所述的醇类溶剂为甲醇，乙醇，丙醇等，优选为乙醇。
[0028]本发明与现有技术相比具有的有益效果：
[0029]以廉价磷还原试剂如亚磷酸二乙酯和2-溴-5-碘-4-硝基咪唑反应脱碘，不仅反应 条件温和，反应化学选择性好，收率大大提高(>90 % )，并且整体工艺简便，有利于工业化生 产。
【具体实施方式】
[0030] 下面的实例进一步举例说明了本发明的一些特征，但本发明所申请保护的内容和 范围并不受下述实施例的限制。
[0031] 实施例1:2，5-二溴-4-硝基咪唑的制备
[0032]在一只装有机械搅拌和回流冷凝管及尾气接收装置的20L反应釜中，分别加入4-硝基咪唑（1500g)，蒸馏水（13L)，碳酸氢钠（2458g)，搅拌，控温在25°C以内滴加溴素 (1565mL)。滴加完毕，升温至50-55°C继续搅拌至反应完全，停止加热，降温至5°C，过滤。所 得固体用蒸馏水洗涤二次，真空烘干，得到黄色固体2，5-二溴-4-硝基咪唑3198g。
[0033] 实施例2:2-溴-5-碘-4-硝基咪唑的制备
[0034] 在一只装有机械搅拌和回流冷凝装置的10升反应釜中，分别加入2,5_二溴-4-硝 基咪唑（1112g)，碘化钠(615g)和6L蒸馏水和DMF混合溶液(4:1)。加热回流至反应完全，冷 却至5°C，过滤，蒸馏水洗涤二次，真空烘干得到黄色固体2-溴-5-碘-4-硝基咪唑1193g。
[0035] 实施例3:2-溴-4-硝基咪唑的制备11
[0036] 在一只装有机械搅拌和回流冷凝装置的10升反应釜中，分别加入2-溴-5-碘-4-硝 基咪唑（1907g)和无水乙醇(3L)。搅拌，缓慢加入亚磷酸二乙酯(773mL)，加热回流6小时，蒸 出大部分乙醇，冷却至室温，加入1800mL浓氨水和800g碎冰，搅拌，再缓慢加入浓盐酸调pH 至弱酸性，冷却至5°C，过滤，滤得的固体用蒸馏水洗涤、真空烘干得到浅黄色固体2-溴-4-硝基咪唑1〇848。1!1匪1^??111(4001抱，015〇-(16) :14.14(1^，1!〇,8.44(8，1!〇。
[0037] 实施例4:2-溴-4-硝基咪唑的制备2
[0038]在一只装有机械搅拌和回流冷凝装置的10升反应釜中，分别加入2-溴-5-碘-4-硝 基咪唑（1907g)和无水乙醇(3L)。搅拌，缓慢加入亚磷酸二甲酯(825mL)，加热回流6小时，蒸 出大部分乙醇，冷却至室温，加入1800mL浓氨水和800g碎冰，搅拌，再缓慢加入浓盐酸调pH 至弱酸性，冷却至5°C，过滤，滤得的固体用蒸馏水洗涤、真空烘干得到浅黄色固体2-溴-4-
【主权项】
1. 一种合成2-溴-4-硝基咪唑的方法，其特征在于，以4-硝基咪唑(VIII)为原料，在水 中与溴化试剂在碱金属碳酸氢盐作用下反应得2，5-二溴硝基咪唑(XI )，后者在非质子溶剂 中与碘代试剂反应得2-溴-5-碘-4-硝基咪唑(XV)，2-溴-5-碘-4-硝基咪唑(XV)在醇类溶剂 中与磷还原试剂进一步反应得目标产物2-溴-4-硝基咪唑（II)，用反应式表示如下：其中，Μ为碱金属。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溴化试剂为溴素、碱金属溴化物或 碱金属溴酸盐;所述溴化试剂和化合物(VIII)的摩尔比为1~1.5:1;所述的碱金属碳酸氢 盐为碳酸氢锂、碳酸氢钠或碳酸氢钾;碱金属碳酸氢盐和化合物(VIII)摩尔比为1~2:1;所 述的碘代试剂为碱金属碘化物或碘化氢;碘代试剂和化合物(XI)摩尔比为1~2:1;所述的 非质子极性溶剂为DMF、DMA或DMSO;所述的磷还原试剂为磷、三卤化磷、三烷基磷、三芳基 磷、亚磷酸或亚磷酸酯；磷还原试剂和化合物(XV)摩尔比为1~2:1;所述的醇类溶剂为甲 醇、乙醇或丙醇。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的溴化试剂优选为溴素;所述溴化 试剂和化合物(VIII)的摩尔比优选为1~1.2:1;所述的碱金属碳酸氢盐优选为碳酸氢钠； 所述金属碳酸氢盐和化合物(VIII)摩尔比优选为1~1.5:1;所述的碘代试剂优选为碘化 钠;碘代试剂和化合物(XI)摩尔比优选为1~1.5:1;所述的非质子极性溶剂优选为DMF;所 述的磷还原试剂优选为亚磷酸二乙酯;磷还原试剂和化合物(XV)摩尔比为优选为1~1.5: 1;所述的醇类溶剂优选为乙醇。4. 一种合成2-溴-4-硝基咪唑的方法，其特征在于，2-溴-5-碘-4-硝基咪唑(XV)在醇类 溶剂中与磷还原试剂反应得目标产物2-溴-4-硝基咪唑（II)，用反应式表示如下：5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的磷还原试剂为磷、三卤化磷、三烷基 膦、三芳基膦、亚磷酸或亚磷酸酯；磷还原试剂和化合物(XV)摩尔比为1~2:1;所述的醇类 溶剂为甲醇、乙醇或丙醇。6. 根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述的磷还原试剂优选为亚磷酸二甲 酯或亚磷酸二乙酯;磷还原试剂和化合物(XV)摩尔比优选为1~1.5:1;所述的醇类溶剂优 选为乙醇。
【专利摘要】本发明公开了一种合成2-溴-4-硝基咪唑的方法。该方法以4-硝基咪唑(VIII)为原料，在水中和碱金属碳酸氢盐作用下与溴化试剂反应得2,5-二溴硝基咪唑(XI),后者在非质子溶剂中与碘代试剂反应得2-溴-5-碘-2-硝基咪唑(XV)。2-溴-5-碘-2-硝基咪唑(XV)在醇类溶剂中与磷还原试剂进一步反应得目标产物2-溴-4-硝基咪唑(II)。本发明的有益效果主要体现在：整体工艺简单，反应条件温和，工艺安全，收率高，产品质量高，利于工业化生产。
【IPC分类】C07D233/92
【公开号】CN105439957
【申请号】CN201510822004
【发明人】周萍, 周君津, 陈邦池
【申请人】浙江省诸暨合力化学对外贸易有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2015年11月24日