4-炔基咪唑衍生物和含有其作为有效成分的药物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新型的4-炔基咪唑衍生物和含有其作为有效成分的药物。更详细而 言，本发明涉及具有前列腺素 E2(PGE2)的EP4受体拮抗作用的新型化合物。
【背景技术】
[0002] 前列腺素类(PGs)是具有前列腺烷酸骨架的一系列生理活性物质。其中之一即前 列腺素 E2(PGE2)是由花生四烯酸通过被称为花生四烯酸级联反应的4阶段合成反应而生成 的，作为其作用，已知有例如发痛作用、炎症反应、细胞保护作用、子宫收缩、消化道的蠕动 运动促进、清醒作用、胃酸分泌抑制作用、降压作用、血管生成作用、利尿作用等。以往，作为 这种PGs相关疾病的治疗药，广泛使用通过抑制花生四烯酸级联反应中的1个合成酶即环加 氧酶(C0X)从而抑制前列腺素生成的非类固醇性抗炎症药(NSAIDs)，由于抑制花生四烯酸 级联反应的上游，因此存在还会并发例如肠胃障碍等各种副作用的问题。在上述副作用的 方面来看，期望抑制PGE2结合于PGE2受体的药物。
[0003] PGE2的受体中，存在EP1、EP2、EP3和EP4这4个种类的亚型，它们广泛分布于各种组 织中。
[0004] 这些亚型之中，PGE2的介由EP4受体的作用会干预炎症反应(包括免疫炎症反应）、 平滑肌的松弛、发痛、淋巴细胞分化、血管系膜细胞的肥大或增殖、肠胃粘液的分泌等。因 而，可以认为EP4受体拮抗药有希望用作与PGE2的介由EP4受体的作用相关的疾病（例如炎 症性疾病、伴有各种疼痛的疾病等）的消炎和/或镇痛药。进而，近年来报告有:通过PGE2的 介由树状细胞、T细胞表面的EP4受体的作用而发生Thl细胞、Thl7细胞的活化，被活化的Thl 细胞、Thl7细胞会发生组织破坏而引发炎症，从而引起多发性硬化症等各种免疫性疾病，因 此，EP4受体拮抗药作为这种免疫性疾病的治疗药也受到关注(非专利文献1和2)。关于这一 点，已经确认骨架彼此不同的多种EP4受体拮抗剂对于多发性硬化症所代表的免疫性疾病 的动物模型即EAE(Experimental autoimmune encephalomyelitis;实验性自身免疫性脑 脊髓炎)模型而言实际上是有效的(非专利文献2和3)。
[0005]像这样，拮抗PGE2的介由EP4受体的作用的化合物有希望作为治疗急性和/或慢性 炎症、以及包括免疫炎症等在内的各种炎症的疾病的药物，截止至今针对EP4受体拮抗药进 行了各种研究。
[0006]作为EP4受体拮抗药，截止至今已知有例如下述式所示的化合物(专利文献1、2和 3)〇
(式中，环A表示苯基或啦啶基。详情参照该文献）。
[0008]另外，作为EP4受体拮抗剂，已知有下述式所示的化合物(专利文献4)。
(式中的符号参照该文献）。
[0010]另外，作为EP4受体拮抗剂，已知有下述式所示的化合物(专利文献5 )。
(式中的符号参照该文献）。
[0012]另外，作为EP4受体拮抗剂，已知有下述式所示的化合物(专利文献6)。
(式中的符号参照该文献）。
[0014]另外，作为EP4受体拮抗剂，已知有下述式所示的化合物(专利文献7)。
(式中的符号参照该文献）。
[0016]另外，作为EP4受体拮抗剂，已知有下述式所示的化合物(专利文献8)。
(式中的符号参照该文献）。
[0018]另外，作为EP4受体拮抗剂，已知有下述式所示的化合物(专利文献9)。
(式中，环D是下述所示的基团。详情参照该文献）。
另外，作为EP4受体拮抗剂，已知有下述式所示的化合物(专利文献10)。
(式中的符号参照该文献）。
[0022 ]另外，作为EP4受体拮抗剂，已知有下述式所示的化合物(专利文献11)。
(式中的符号参照该文献）。
[0024]在上述任意现有技术文献中均未公开或启示出4-炔基咪唑衍生物。 [0025]现有技术文献 专利文献 专利文献1:国际公开W02005/021508号小册子 专利文献2:国际公开W02005/105732号小册子 专利文献3:国际公开W02005/105733号小册子 专利文献4:国际公开W02007/121578号小册子 专利文献5:国际公开W02007/143825号小册子 专利文献6:国际公开W02008/104055号小册子 专利文献7:国际公开W02008/017164号小册子 专利文献8:国际公开W02009/005076号小册子 专利文献9:国际公开W02009/139373号小册子 专利文献10:国际公开W02012/039972号小册子 专利文献11:国际公开W02012/103071号小册子 非专利文献 非专利文献 1: Sakata D, et al, J Pharmacol Sci, 112，1-5，2010 非专利文献2:Yao C, et al, Nature Medicine, 15，633-640，2009 非专利文献3:村本贤三、熊本大学学术研究所、"基于新型合成化合物E6201和EP4拮抗 剂的免疫反应的调节及其药理效果《新規合成化合物E6201扫上0EP47 ^夕=?二只卜丨二上 6免疫反佑幻調節i七幻薬理効果》"、发行日（Issue date):2011-01_04、（http:// hdl.handle.net/2298/22144)。
【发明内容】
[0026]发明要解决的课题 本发明的目的在于，提供具有EP4受体拮抗作用且对于治疗由PGE2的介由EP4受体的作 用引起的各种疾病而言有用的新型化合物或其盐，以及提供以它们作为有效成分的药物。 [0027]用于解决问题的手段 本发明人等为了解决前述课题而进行了深入研究，结果发现:下述通式(I)所示的咪唑 的4位具有炔基的化合物具备优异的EP4受体拮抗作用，并基于该见解而完成了本发明。
[0028] 以下，详细说明本发明。需要说明的是，以下的说明中，将通式(I)所示的4-炔基咪 唑衍生物或其药理学上可允许的盐统称为"本发明的4-炔基咪唑衍生物"。
[0029] 本发明的实施方式如下所示。
[0030] (1)用通式（I)表示的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐。
[式中，环A为可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基； 环B为环烷基、芳基或杂芳基； m为0~2中的任意整数； η为1~3中的任意整数； R1为氢原子、&~C4烷基、&~C4烷氧基、卤原子或&~C4卤代烷基； R2和R3各自独立地为氢原子、卤原子或&~C4烷基，或者R 2与R3可以与相邻的碳原子一并 形成C3~C6的碳环； R4和R5各自独立地为氢原子或Ci~C4烷基，或者R4与R 5可以与相邻的碳原子一并形成C3~ C6的碳环;R6和R7各自独立地为氢原子、&~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4羟基烷基、羧基、氰基、 卤原子、Ci~C4|^代烷基或Ci~C4|^代烷氧基； X为-OR8、-NR9R1Q或卤原子； R8为氢原子、&~C4烷基或&~C4卤代烷基； R9和R1()各自独立地为氢原子或CPC4烷基，或者R9与R 1()可以与相邻的氮原子一并形成 含氮杂环;Y为单键、氧原子或硫原子； E为-C02H、-C02P或羧基的生物电子等排体； -C02p是药理学上可允许的酯前体药物。]。
[0032] (2)根据（1)所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，前述通式 (I)中，X为-〇R8(R8如（1)中定义所示），m为0。
[0033] (3)根据（1)或（2)所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，前述 通式（I)中，R2和R3均为甲基。
[0034] (4)根据（1M3)中任一项所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其 中，前述通式（I)中，R1为甲基、乙基、环丙基、氯原子、二氟甲基或三氟甲基。
[0035] (5)根据(4)所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，前述通式 (I)中，R1为氯原子。
[0036] (6)根据（1M5)中任一项所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其 中，前述通式（I冲，环A为4位被E取代的环己基或4位被E取代的苯基(此处，E如（1冲定义 所示）。
[0037] (7)根据（1M6)中任一项所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其 中，前述通式（I)中，E为-C02H或四唑基。
[0038] (8)根据（1M7)中任一项所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其 中，前述通式(I)中，环B为苯基，η为1，Y为单键。
[0039] (9)根据(8)所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，前述通式 (I)中，环Β为4位被R6取代的苯基，R7为氢， R6为&~C4烷基、&~C4烷氧基、氰基、齒原子、&~C4卤代烷基和&~C4卤代烷氧基中的任一 者。
[0040] (10)根据（1)所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，前述通式 (I)所示的化合物为如下化合物中的任一者。
[0041 ][化12]
(11)根据（1)所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，前述通式（I) 所示的化合物为如下化合物：
[0042] (12)药物，其含有（1Μ11)中任一项所述的4-炔基咪唑衍生物或其药理学上可允 许的盐作为有效成分。
[0043] (13)ΕΡ4受体拮抗剂，其含有（1Μ11)中任一项所述的4-炔基咪唑衍生物或其药 理学上可允许的盐。
[0044] (14)根据（12)所述的药物，其用于治疗与PGE2的介由ΕΡ4受体的作用相关的疾病。
[0045] (15)根据(14)所述的药物，其中，前述疾病为炎症性疾病或炎症性疼痛。
[0046] (16)根据（14)或（15)所述的药物，其中，前述疾病为选自关节炎疼痛、类风湿性关 节炎、变形性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症、腱炎和腱鞘炎中的1种以上疾病。
[0047] (17)根据(14Μ16)中任一项所述的药物，其中，治疗为消炎和/或镇痛。
[0048] (18)根据（14)所述的药物，其中，前述疾病为Thl细胞和/或Thl7细胞参与的免疫 性疾病。
[0049] (19)根据（14)或（18)所述的药物，其中，前述疾病为选自多发性硬化症、溃疡性结 肠炎、克罗恩氏病、特异性皮炎、干癣和接触性皮炎中的1种以上疾病。
[0050] (20)根据(19)所述的药物，其中，前述疾病为多发性硬化症。
[0051 ]发明的效果 本发明的4-炔基咪唑衍生物如后述试验例中具体记载那样地具有优异的EP4受体拮抗 作用。因此，本发明的4-炔基咪唑衍生物作为用于治疗因 EP4受体而存在的疾病的药物是有 用的，例如作为炎症性疾病、伴有各种疼痛的疾病的消炎和/或镇痛药是有用的。
【具体实施方式】
[0052] 以下，针对本发明的4-炔基咪唑衍生物进行详细说明。以下记载的术语说明有时 是基于本发明的代表性实施方式、具体例而进行的，但本发明不限定于这种实施方式、具体 例。需要说明的是，本说明书中，使用"~"表示的数值范围是指包含"~"前后记载的数值作为 下限值和上限值的范围。
[0053] 本发明的4-炔基咪唑衍生物 首先，针对前述通式（I)中的各取代基进行说明。各取代基的说明中的"CPC4"是指碳 数处于1~4的范围内。
[0054] "CpU烷基"是指直链状、分枝状或环状的CpU烷基，作为具体例，可列举出甲基、 乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、环丁基、环丙基甲基等。
[0055] "CPC4羟基烷基"是前述"CPC4烷基"的氢原子之中的1个或多个被羟基取代的烷 基，作为具体例，可列举出羟基甲基、羟基乙基等。
[0056] "CPC4卤代烷基"是前述"CPC4烷基"的氢原子之中的1个或多个被卤原子取代的 烷基，作为具体例，可列举出单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。
[0057] "卤原子"是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
[0058] "CM4烷氧基"是指烷基部分与前述"CM4烷基"的意义相同的烷氧基，可列举出 例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、环丙 基甲氧基等。
[0059] "CPC4卤代烷氧基"是指卤代烷基部分与前述"CPC4卤代烷基"的意义相同的卤代 烷氧基，可列举出例如二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
[0060] 环A中的"可以被取代的环烷基"和环B中的"环烷基"的"环烷基"表示环状饱和烃 环，优选为C4~C8的环状饱和烃环，可列举出例如环戊基、环己基等。环A中的环烷基优选为环 己基，此时，取代基E的取代位置优选为4位，其立体构型可以为反式构型也可以是顺式构 型，更优选为反式构型。
[0061] 前述"可以被取代的环烷基"中的"可以被取代"是指除了可以被取代基E取代之 外，还可以被羟基、卤原子、氰基、三氟甲基、CPC4烷基、CPC4烷氧基、羧基等取代基取代。这 些取代基可以在所有可能的位置取代一个以上。取代多个时，这些取代基可以相同也可以 不同。此处，"齒原子"、"CPC4烷基"和"CPC4烷氧基"表示与前述相同的意义。
[0062] 环A中的"可以被取代的芳基"和环B中的"芳基"的"芳基"表示芳香族烃环，优选为 C6~C1Q的芳香族烃环，可列举出例如苯基、萘基等。更优选为苯基。
[0063] 前述"可以被取代的芳基"中的"可以被取代"是指除了可以被取代基E取代之外， 还可以被羟基、卤原子、氰基、三氟甲基、CPC4烷基、CPC4烷氧基、羧基等取代基取代。这些 取代基可以在所有可能的位置取代一个以上。取代多个时，这些取代基可以相同也可以不 同。此处，"齒原子"、"CPC4烷基"和"CPC4烷氧基"表示与前述相同的意义。
[0064] 环A中的"可以被取代的杂芳基"和环B中的"杂芳基"的"杂芳基"表示:含有1~4个 选自氧原子、硫原子和氮原子中的杂原子作为成环原子的5~8元单环式不饱和杂环或者前 述单环不饱和杂环与苯环等缩环而形成的2环式不饱和杂环。此处，不饱和杂环是指环内具 有至少1个不饱和键的杂环。作为这种杂芳基的具体例，可列举出吡咯基、吡唑基、咪唑基、 吡啶基、二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑 基、噁二唑基、噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、咪唑 并吡啶基、喹喔啉基、苯并嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基等，这些之中，优选为 吡啶基、噻吩基和吲哚基。
[0065] 前述"可以被取代的杂芳基"中的"可以被取代"是指除了可以被取代基E取代之 外，还可以被羟基、卤原子、氰基、三氟甲基、CPC4烷基、CPC4烷氧基、羧基等取代基取代。这 些取代基可以在所有可能的位置取代一个以上。取代多个时，这些取代基可以相同也可以 不同。此处，"齒原子"、"CPC4烷基"和"CPC4烷氧基"表示与前述相同的意义。
[0066] R4和R5与相邻的碳原子一并形成的"C3~C6的碳环"是指C 3~C6的环状饱和烃环，作为 具体例，可列举出环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环。
[0067] R9和R1()与相邻的氮原子一并形成的"含氮杂环"是指含有至少1个氮原子作为成环 原子的3~8元单环式饱和杂环，作为具体例，可列举出氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环等。 [0068] "羧基的生物电子等排体"是指:具有与_C02H同等的电子构型或立体构型、能够同 样地释放出酸性质子且具有与羧基等价的生物学性质的其它原子、原子团。可列举出例如 氧肟酸(-C0-NH-OH)、磺酰胺(-NH-SOrCpCs烷基）、酰基氰胺(-C0-NH-CN)、酰基磺酰胺(- C0-NH-S02-CPC6烷基、-S02-NH-C0-CPC6烷基）、或者四唑基、噁二唑基（oxadiazo 1 ony 1)、噁 二挫基亚硫酰基（oxadiazolthionyl)、噁噻二唑基（oxathiadiazolyl)、噻二唑基 (thiadiazolonyl)、三唑基亚硫酰基、羟基异噁唑基等，优选为四唑基或者氧杂二唑基。
[0069] 通式（I)所示的化合物中，存在不对称碳时，其外消旋体、非对映异构体和各个光 学活性体均包括在本发明中。
[0070] 另外，通式(I)所示的化合物形成水合物或溶剂合物时，它们也包括在本发明的范 围内。
[0071] 作为通式（I)所示的4-炔基咪唑衍生物的药理学上可允许的盐，只要是药理学上 可允许的盐，就没有特别限定，可列举出例如与无机碱的盐、与有机碱的盐、与有机酸的盐、 与无机酸的盐、以及与氨基酸的盐等。作为与无机碱的盐的例子，可列举出锂盐、钠盐、钾 盐、钙盐、镁盐等碱金属盐和碱土金属盐等。作为与有机碱的盐的例子，可列举出三乙胺盐、 吡啶盐、乙醇胺盐、环己胺盐、二环己胺盐、二苄基乙醇胺盐等。作为与有机酸的盐的例子， 可列举出甲酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、抗坏血酸盐、 草酸盐、乙醇酸盐、苯基乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐等。作为与无机酸的盐的例子，可列举 出盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐等。另外，作为与氨基酸的盐的例子，可列 举出甘氨酸盐、丙氨酸盐、精氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。
[0072]另外，本发明的4-炔基咪唑衍生物之中，前述通式（I)中的取代基E为-C02P的物质 表示药理学上可允许的、羧酸的酯化前体药物（以下称为"酯前体药物"）。此处，药理学上可 允许的酯前体药物是指:在生物体内被水解时，游离的醇在其投与量中是可允许的。作为本 发明的4-炔基咪唑衍生物的药理学上可允许的酯前体药物的例子，可列举出乙酯等烷基 酯、。口 ester)、y 1^:3?_>^少工只于少（1116(1(?〇111；[1 ester) 等双酯型的酯前体药物等，但不限定于它们。
[0073] 本发明的4-炔基咪唑衍生物的优选方式在通式(I)中列举如下。
[0074] 环A的优选例是可以被取代的环烷基或可以被取代的苯基，更优选为环己基或苯 基。
[0075] 下述部分的优选例为4位被E取代的环己基或4位被E取代的苯基。
此处，E如前述定义所示，更优选为-C02H或四唑基。
[0077] R1的优选例为甲基、乙基、环丙基、氯原子、二氟甲基或三氟甲基，更优选为氯原 子。
[0078] 环B的优选例为苯基。
[0079] 下述部分的优选例是4位被R6取代的苯基，R7为氢，
此时，R6为&~C4烷基、&~C4烷氧基、氰基、卤原子、&~C4卤代烷基和&~C4卤代烷氧基中 的任一者。
[0080] η优选为1，Y优选为单键。
[0081] 下述部分的优选方式如下所示。
X优选为-〇R8( R8如前述中定义所示。R8优选为氢原子或甲基，更优选为甲基。
[0083] R2和R3优选均为CPC4烷基，或者R2和R3与相邻的碳原子一并形成C 3~C6的碳环时，更 优选均为甲基。
[0084] m优选为0。
[0085] 本发明的4-炔基咪唑衍生物的制造方法 上述通式（I)所示的化合物可利用各种方法来制造，例如可通过下示的制造方法来制 造。
[0086]作为如下制造方法中使用的"保护基"的具体例，可列举出叔丁基、苄基、邻甲基苄 基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、邻氯苄基、2，4_二氯苄基、对溴苄基、烯丙基、叔丁氧基羰 基、苄氧基羰基、邻甲基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、邻氯苄氧基 羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、烯丙氧基羰基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁 基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、甲氧基甲基、四 氢吡喃基、羰基的保护基(例如基于乙二醇、丙二醇、巯基乙醇、巯基丙醇、乙二硫醇、丙二硫 醇等的保护基)等。
[0087] 通式（I)所示的化合物之中，取代基E为-⑶出的化合物（1-1)可通过例如以下的反 应式_1(工序1~工序7)所示的方法来制造。
[式中，针对A、B、m、η、R1~R7、X和Y，如前述通式(I)的定义所示。另外，1^表示羟基或卤原 子、0表不碳数1~15的烷基、Hal表不齒原子]。
[0089](工序 1) 通过在适当的中性溶剂(例如四氢呋喃、甲苯或它们的混合溶剂）中，使偶氮二羧酸乙 酯、偶氮二羧酸二异丙酯等偶氮二羧酸酯衍生物和三苯基膦、三正丁基膦等膦衍生物作用 于通式（II)所示的1H-咪唑-5-羧酸酯衍生物和通式（III)所示的醇(Ra为羟基），能够制造 对应的通式（IV)所示的化合物。另外，使用通式（III)所示的卤化物(RaS卤原子)时，通过 使通式（II)所示的化合物和碱作用于前述卤化物，能够制造对应的通式（IV)所示的化合 物。作为前述碱，可列举出氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物类;氢氧化镁、 氢氧化钙等碱土金属氢氧化物类;碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾