有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸 馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(正己烷：乙酸乙酯=70:30~0:100)进行纯化，从而得 到反式-4-({2-氯-4-(3-氟-3-甲基-1-丁炔-1-基)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-5-甲 酰胺基}甲基)环己烷甲酸甲酯(c-1)(收量68mg，收率68%)。
[0166] (2)利用与实施例1(7)相同的方法对前述化合物（c-1)进行水解，得到反式-4_({ 2-氯-4-(3-氟-3-甲基-1-丁炔-1-基)-1-[4-(三氟甲基）苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基}甲 基)环己烷甲酸(化合部物14)。化合物14的结构式和物性数据示于下述表1。
[0167] 实施例7 反式-4-({2-乙基-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-1-[4-(三氟甲基）苄基]-1H-咪 唑-5-甲酰胺基}甲基)环己烷甲酸(化合物i 8 ) 化合物18按照下示的反应式进行制造。
(1)向2-乙基-1H-咪唑-5-甲醛(d-l)(1.0g，8.1mmol)的THF(80mL)溶液中添加4-三氟 甲基节醇(a_2)(l .56g, 8.87mmol)、PPh3(2.5g, 9.7mmol)，以0°C进行搅拌。向反应混合物 中添加1.9mol/L DIAD的甲苯溶液(5. lmL, 9.7mmol)，在室温下搅拌17小时。在减压下蒸馏 去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(正己烷：乙酸乙酯=60:40~0:100)进行纯化，从而以粗 产物的形式得到2-乙基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-5-甲醛(d-2)。向前述化合物(d- 2) 的甲醇（5.6mL)溶液中以0°C添加碘（4.10g，16mmo 1)的甲醇（60mL)溶液和氢氧化钾 (1.80g, 32mmol)的甲醇(41mL)溶液，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加 lmol/L盐 酸，将pH大致调整至5,添加饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯进行提取。将有机层用无水 硫酸钠进行干燥，在减压下蒸馏去除溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(正己烷：乙酸乙酯=60: 40~0:100)进行纯化，从而得到2-乙基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(d- 3) (收量780mg，收率31%(2工序））。
[0169] (2)向前述化合物（d-3)(250mg，0.801mmol)的THF(4.0mL)和甲醇(4.0mL)的混合 溶液的溶液中添加4mol/L氢氧化钠水溶液(2. OmL，8. Ommol)，在室温下搅拌4小时。向反应 混合物中添加 lmol/L盐酸进行中和，在减压下蒸馏去除溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯 仿：甲醇=99:1~80:20)进行纯化，从而以粗产物的形式得到2-乙基-1-[4-(三氟甲基）苄 基]-1H-咪唑-5-甲酸(d-4)。向前述化合物(d-4)的DMF(9.4mL)溶液中依次添加反式-4-氨 基甲基环己烧甲酸甲酯盐酸盐（a_6)(270mg，1 · 30mmol)、HATU(390mg，0 · 103mmol)和 DIPEA(0.410mL，2.35mmol)，在室温下进行整夜搅拌。向反应混合物中添加饱和氯化铵溶 液，并用氯仿进行提取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣 用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇=99:1~70:30)进行纯化，再次利用硅胶(NH)柱色谱法(正己 烷：乙酸乙酯=60:40~0:100)进行纯化，从而得到反式-4-({2-乙基-1-[4-(三氟甲基）苄 基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基}甲基)环己烷甲酸甲酯(d-5)(收量240mg，收率57%(2工序））。 [0170] (3)向前述化合物(d-5)(50mg，0 · 1 lmmo 1)的DMF(0 · 60mL)溶液中添加 N-碘琥珀酰 亚胺(NIS)(75mg，0.33mmol)和三氟乙酸(TFA)(0.055mL)，以100°C搅拌15小时。将反应混 合物冷却至室温，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液进行清洗，用乙酸 乙酯进行提取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱 色谱法(氯仿：甲醇=99:1~70:30)进行纯化，再次利用硅胶(NH)柱色谱法(正己烷：乙酸乙 酯=60:40~0:100)进行纯化，从而得到反式-4-({2-乙基-4-碘-1-[4-(三氟甲基）苄基]- 1H-咪唑-5-甲酰胺基}甲基)环己烷甲酸甲酯(d-6)(收量40mg，收率63%)。
[0171] (4)向前述化合物(d-6)(73mg，0.13mmol)的DMF(1.3mL)溶液中添加2-甲基-3-丁 炔-2-醇（a-9)(0.037mL，0.38mmol)、三乙胺（0.43mL)、二氯双（三苯基膦）合钯（4.4mg， 6.3μπιο1)和碘化铜(2.4mg，0.013mmol)，以60°C搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，添 加饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯进行提取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，在减压下蒸馏 去除溶剂，将残渣用硅胶(NH)柱色谱法(正己烷：乙酸乙酯=80:20~0:100)进行纯化，从而 得到反式-4-({2-乙基-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-咪 唑-5-甲酰胺基}甲基)环己烷甲酸甲酯(d-7)(收量69mg，收率100%)。
[0172] (5)向前述化合物（d-7)(22mg, 0.040mmol)的THF(0.20mL)与甲醇（0.20mL)的混 合溶剂的溶液中添加4mol/L氢氧化钠水溶液(0.10mL，0.41mmol)，在室温下搅拌3小时。向 反应混合物中添加 lmol/L盐酸来进行中和，并用氯仿提取后，将有机层用无水硫酸钠进行 干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇=99:1~70:30)进行纯 化，从而得到反式-4-({2-乙基-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基）-1-[4-(三氟甲基）苄 基]4H-咪唑-5-甲酰胺基}甲基)环己烷甲酸(化合物18 )(收量2 lmg，收率98%)。
[0173] 另外，使用化合物18,利用与实施例4记载的方法相同的方法来制造化合物19。
[0174] 这些化合物18和19的结构式和物性数据示于下述表1。
[0175] 实施例8 4-({2_环丙基-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑- 5_甲酰胺基}甲基)苯甲酸(化合物20) 化合物20按照下示的反应式进行制造。
[0176] [化 29]
(1)向利用实施例1的方法得到的化合物（a-3) (1.83g，6.45mmol )的四氯化碳 (18.3mL)溶液中添加 NBS(2.30g，12.9mmol)和2,2'-偶氮双（异丁腈）（4181〇(5311^， 0.323mmol)，以60°C搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，添加饱和亚硫酸氢钠水溶液，用 乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用水和饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠进行干燥。在减压 下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法（正己烷：乙酸乙酯=2:1)进行纯化，从而得到2- 溴-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(f-Ι)(收量1.48g，收率63%)。
[0177] (2)向前述化合物(f-l)(741mg，2.04mmol)的 1，4_二噁烷（l.OmL)与水(O.lOmL) 的混合溶剂的溶液中添加环丙基硼酸频哪醇酯(f_2)(0.559mL，3.06mmo 1)并进行脱气。向 反应混合物中添加四（三苯基膦)合钯（236mg, 0.204mmol)和碳酸铯(2.00g, 6.12mmol)， 以100°C进行整夜搅拌。向反应混合物中添加水并用乙酸乙酯进行提取，用无水硫酸钠进行 干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(正己烷：乙酸乙酯=1:1)进行纯化， 从而得到2-环丙基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(f-3)(收量80.5mg，收 率 12%)。
[0178] (3)向前述化合物(f-3)(142mg，2.04mmol)的THF(lmL)与甲醇（lmL)的混合溶剂 的溶液中添加4mol/L氢氧化钠水溶液（1.10mL，4.38mmol)，在室温下搅拌3小时。向反应混 合物中添加 lmol/L盐酸来进行中和，用乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用水和饱和食盐 水清洗，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿：甲 醇=10:1)进行纯化，从而得到2-环丙基-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-5-甲酸(f-4)(收 量 153mg,收率 100%)。
[0179] (4)向前述化合物（f-4)(136mg, 0.438mmol)的DMF(4.4mL)溶液中添加4-氨基甲 基苯甲酸甲酯盐酸盐（f-5)(106mg, 0.526mmol)、DIPEA(0· 191mL, 1 · lOmmol)和HATU (183mg，0.482mmol)，在室温下整夜搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行提取， 将有机层依次用水和饱和食盐水进行清洗。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，在减压下蒸 馏去除溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇=10:1)进行纯化，从而得到4-({2_环丙基- 1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基}甲基）苯甲酸甲酯(f-6)(收量178mg，收率 89%) 〇
[0180] (5)向前述化合物(f-6) (50mg，0 · 1 lmmo 1)的DMF(1 · lmL)溶液中添加 Ν-碘琥珀酰 亚胺(74mg，0.33mmol)和TFA(0.1 lmL)，以100°C进行整夜搅拌。将反应混合物冷却至室温， 添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用水和饱和食盐水清洗，将 有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿：甲 醇=10:1)进行纯化，从而得到4-({2_环丙基-4-碘-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-5-甲 酰胺基}甲基)苯甲酸甲酯(f-7 )(收量38mg，收率59%)。
[0181] (6)向前述化合物(f-7)(35mg, 0.060mmol)的DMF(l.OmL)溶液中添加2-甲基-3- 丁炔-2-醇(a-9) (0.018mL，0.18mmo 1)和三乙胺(0.35mL)。对反应混合物进行脱气，添加二 氯双(三苯基膦)合钯(2.1mg，3·0μπιο1)和碘化铜（l.lmg，6·0μπιο1)，以50°C搅拌1小时。将 反应混合物冷却至室温，添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行提取。将有机层用无水硫 酸钠进行干燥，在减压下蒸馏去除溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇=10:1)进行纯 化，从而得到4-({2_环丙基-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-1-[4-(三氟甲基）苄基]- 1H-咪唑-5-甲酰胺基}甲基)苯甲酸甲酯(f-8)(收量23mg，收率70%)。
[0182] (7)向前述化合物（f-8)(22mg, 0.041mmol)的THF(0.30mL)与甲醇（0.30mL)的混 合溶剂的溶液中添加4mo 1 /L氢氧化钠水溶液(0.1 OmL，0.4lmmo 1)，在室温下搅拌3小时。将 反应混合物用2mol/L盐酸进行中和，并用氯仿提取后，将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在 减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇=10:1)进行纯化，从而得到4-({ 2-环丙基-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑-5-甲酰胺 基}甲基)苯甲酸(化合物20)(收量22mg，收率100%)。
[0183]另外，使用化合物20,利用与实施例4记载的方法相同的方法，得到化合物46。
[0184] 这些化合物20和46的结构式和物性数据示于下述表1。
[0185] 实施例9 4-({1-[2-(4_氯苯氧基）乙基]-2-环丙基-4-(3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-1Η-咪 唑-5-甲酰胺基}甲基)苯甲酸(化合物47) 化合物47按照下示的反应式进行制造。
[0186] [化 30]
(1)向利用与实施例1~3相同的方法得到的l-[2-(4-氯苯氧基）乙基]-1H-咪唑-5-甲酸 甲酯（g-l)(l.〇〇g，3.56mmol)的四氯化碳（10mL)溶液中添加 NBS(1.27g，7.12mmol)和2， 2 ' -偶氮双(异丁腈）（29mg，0.18mmo 1)，以60°C搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，添加 饱和亚硫酸氢钠水溶液，并用氯仿进行提取。将有机层依次用饱和亚硫酸氢钠水溶液、水、 饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色 谱法(正己烷：乙酸乙酯=1:1)进行纯化，从而得到2-溴-1 - [ 2-( 4-氯苯氧基）乙基]-1H-咪 唑-5-甲酸甲酯(g-2 )(收量398g，收率31 %)。
[0187] (2)向前述化合物（g_2)(388mg, 1.08mmol)的 THF(1.4mL)与甲醇（1.4mL)的混合 溶剂的溶液中添加4mol/L氢氧化钠水溶液(2.7mL，1 lmmol)，在室温下搅拌3小时。向反应 混合物中添加2mol/L盐酸，滤取所析出的固体，用水进行清洗。通过将所得固体在减压下干 燥，从而得到2-溴-1-[2-(4-氯苯氧基）乙基]-1H-咪唑-5-甲酸（g-3)(收量325mg，收率 87%) 〇
[0188] (3)向前述化合物（g-3)(314mg，0.909mmol)的DMF(9.1mL)溶液中添加4-氨基甲 基苯甲酸甲酯盐酸盐（f-5)(22〇mg，1 · 09mmol)、DIPEA(0 · 397mL，2 · 27mmol )和HATU (380mg，1. OOmmol)，在室温下整夜搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行提取。将 有机层依次用水和饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残 渣用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇=10:1)进行纯化，从而得到4-({2_溴-1-[2-(4-氯苯氧基）乙 基]-1H-咪唑-5-甲酰胺基}甲基)苯甲酸甲酯(g-4)(收量398mg，收率89%)。
[0189] (4)向前述化合物（g-4) (175mg，0.354mmo 1)的DMF(3.5mL)溶液中添加 N-碘琥珀 酰亚胺(NIS)(399mg，1.77mmol)和TFA(0.41mL)，以100°C进行整夜搅拌。将反应混合物冷 却至室温，添加饱和亚硫酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用饱和亚硫酸 氢钠水溶液、水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将 残渣用硅胶柱色谱法(正己烷：乙酸乙酯=1:1)进行纯化，从而得到4-({2_溴-1-[2-(4-氯苯 氧基）乙基]-4-碘-1H-咪唑-5-甲酰胺基}甲基)苯甲酸甲酯(g-5)(收量88.8mg，收率41%)。
[0190] (5)向前述化合物（g_5)(84. lmg, 0· 136mmol)的DMF(lmL)溶液中添加三乙胺 (0.35mL)并进行脱气。向反应混合物中添加2-甲基-3-丁炔-2-醇（a-9)(0.023mL， 0.23mmo 1)、二氣双（三苯基勝）合钮(4.8mg, 0.0068mmo 1)和鹏化铜（2·6mg, 0·014mmο 1)， 在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用水和 饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法 (正己烷：乙酸乙酯=1:1)进行纯化，从而得到4-({2_溴-1-[2-(4-氯苯氧基）乙基]-4-(3-羟 基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-1Η-咪唑-5-甲酰胺基}甲基）苯甲酸甲酯(g-6)(收量120mg，收 率75%)。
[0191 ] (6)向前述化合物（g_6) (49mg，0 · 085mmol )的甲醇（1 · OmL)溶液中添加 MsOH (0.028mL，0.42mmol)，以60°C搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，添加饱和碳酸氢钠水 溶液，用乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用水和饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠进行干 燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(正己烷：乙酸乙酯=1:1)进行纯化，从 而得到4-({2_溴-1-[2-(4-氯苯氧基）乙基]-4-(3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-1Η-咪 唑-5-甲酰胺基}甲基)苯甲酸甲酯(g-7 )(收量38mg，收率76%)。
[0192] (7)向前述化合物(g-7)的1，4_二噁烷（1 .OmL)与水(0.10mL)的混合溶剂的溶液中 添加环己基硼酸一水合物（g-8)(32mg, 0.31mmol)，对反应混合物进行脱气。添加碳酸铯 (60mg, 0.18mmol)和四（三苯基膦)合钯(7. lmg, 6. Ιμπιο?)，以100°C进行整夜搅拌。将反应 混合物冷却至室温，添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用水和饱 和食盐水清洗，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法 (正己烷：乙酸乙酯=1:1)进行纯化，从而得到4-({1-[2-(4_氯苯氧基）乙基]-2-环丙基Ι? Ο-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基 ）-1Η-咪唑-5-甲酰胺基} 甲基） 苯甲 酸甲酯 （g-9)( 收量 2lmg,收率64%)。
[0193] (8)向前述化合物（g-9) (20mg，0 · 037mmo 1)的THF(0 · 50mL)与甲醇（0 · 50mL)的混 合溶剂的溶液中添加4mo 1/L氢氧化钠水溶液(46yL，0.19mmo 1)，在室温下搅拌3小时。向反 应混合物中添加2mol/L盐酸，将pH大致调整至5,用乙酸乙酯进行提取。将有机层依次用水 和饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣用硅胶柱色谱 法(氯仿：甲醇=10:1)进行纯化，从而得到4-({1-[2-(4_氯苯氧基）乙基]-2-环丙基-4-(3- 甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-1Η-咪唑-5-甲酰胺基}甲基)苯甲酸(化合物47)(收量20mg， 收率100%)。化合物47的结构式和物性数据示于下述表1。
[0194] 实施例10 4_{[2_氯-1-(4-氟苄基)-4-(3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-1Η-咪唑-5-甲酰胺基] 甲基}苯甲酸(化合物56) 化合物56按照下示的反应式进行制造。
[0195] [化 31]
(1)向4-咪挫甲酸甲酯（a_l)(1.2g, 9.5mmol )和（4-氟苯基）甲醇（h_l ) (1 · 2mL， 1 lmmol)的THF( 12mL)溶液中添加 PPh3(3 · Og，1 lmmol)和DIAD(2 · 2mL，1 lmmol)，在室温下 整夜搅拌。在减压下蒸馏去除溶剂，添加乙酸乙酯和正己烷，滤取所生成的固体。在减压下 蒸馏去除滤液的溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(正己烷：乙酸乙酯=90:10~50:50)进行纯 化，从而得到1-(4-氟苄基)-1Η-咪唑-5-甲酸甲酯(h-2)(收量1.6g、收率73%)。
[0196] (2)将前述化合物(h-2)(1.6g, 7.0mmol)和NCS(1.0g，7.7mmol)的DMF(llmL)溶 液在室温下整夜搅拌。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液、用乙酸乙酯进行提取，将 有机层用水和饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除有机层 的溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(正己烷：乙酸乙酯=90:10~50:50)进行纯化，从而得到2- 氯-1-(4-氟苄基)-1Η-咪唑-5-甲酸甲酯(h-3)(收量0.96g、收率52%)。
[0197] (3)将前述化合物(h-3)(0.96g，3.6mmol)和1，3_二溴-5,5-二甲基咪唑啉-2,4- 二酮（l.Og，3.6mmol)的DMF(7.0mL)溶液以60°C进行整夜搅拌。进而向反应液中添加1，3_ 二溴-5，5-二甲基咪唑啉-2，4-二酮（1.0g，3.6mmol)，搅拌4小时。向反应液中添加饱和硫 代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行提取，将有机层用水和饱和食盐 水进行清洗后，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，将残渣用硅胶柱 色谱法(正己烷：乙酸乙酯=90:10~50:50)进行纯化，从而得到4-溴-2-氯-1-(4-氟苄基)- 1H-咪唑-5-甲酸甲酯(h-4)(收量0.82g、收率66%)。
[0198] (4)对前述化合物(h_4)(0.66g, 1.9mmol)和鹏化铜（36mg, 0.19mmol)和三乙胺 (3.3mL，24mmol)的DMF(lOmL)溶液进行脱气后，依次添加二氯双（三苯基膦)合钯（66mg， 0.094mmol)和2-甲基-3-丁炔-2-醇(0.55mL, 5.7mmol)，在氩气气氛下以60°C进行整夜搅 拌。向反应液中添加水和乙酸乙酯并进行Ce 1 i te过滤，将滤液的有机层用饱和食盐水进行 清洗后，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏去除有机层的溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法 (正己烷：乙酸乙酯=70:30~30:70)进行纯化，从而得到2-氯-1-(4-氟苄基)-4-(3-羟基- 3-甲基-1-丁炔-1-基)-1Η-咪唑-5-甲酸甲酯(h-